Глава 8

ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН И ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Тромбоз - это прижизненное формирование и фиксация сгустка тром­боцитов, фибрина, лейкоцитов и эритроцитов на внутренней поверхности сосуда, которое препятствует венозному оттоку и (или) поступлению в ткани артериальной крови, у некоторых больных приводя к ишемии.

Следует отличать внутрисосудистое свертывание крови от тромбоза (тромбообразования, тромбогенеза). Результат внутрисосудистого сверты­вания - образование рыхлых сгустков фибрина, не фиксирующихся на со­судистой стенке. Тромбогенез завершается формированием на стенке сосу­да плотных отложений крови, относительно прочно связанных не только с эндотелиоцитами, но и с субэндотелиальными структурами стенки сосуда. Время от начала внутрисосудистого свертывания до образования на стенке сосуда плотного сгустка (тромба) составляет около шести часов.

Свертывание крови как защитная реакция, направленная на сохранение целостности сосудистого русла, во многом представляет собой результат взаимодействий между (1) эндотелиоцитами, (2) макромолекулами субэн- дотелиалъного слоя, (3) тромбоцитами и плазменными факторами свер­тывания. Патологические сдвиги в одном из этих трех эффекторов систем регуляции свертывания крови могут служить пусковым механизмом тром­богенеза.

Ключевой фермент тромбогенеза и эффектор системной и локальной регуляции тромбообразования - это тромбин. Тромбин является катализа­тором конечных этапов тромбоза (превращение фибрина в перекрестно-свя­занный фибрин и активация фактора XIII свертывания крови). Активиро­ванный тромбином фактор XIII стабилизирует сгусток фибрина. Тромбин представляет собой высокоспецифичную сывороточную протеазу, облада­ющую биологической активностью, не связанной со свойствами тромбина как фермента. Так, относительно моноцитов и нейтрофилов тромбин выс­тупает в качестве хемоаттрактанта и соответственно индуктора воспаления. Биологический смысл наличия у тромбина хемоаттрактивных свойств зак­лючается в запуске воспаления через интенсивный тромбогенез в зоне пер­вичной альтерации. Воспаление в данном контексте мы рассматриваем как защитно-патогенную системную реакцию, готовящую условия для после­дующего замещения дефектов тканей и органов через клеточную пролифе­рацию и ангиогенез. В этой связи становится ясной биологическая целесо­образность свойства тромбина стимулировать клеточную пролиферацию и ангиогенез.

Прямое повреждение сосудистой стенки всегда вызывает действие ме­ханизмов тромбогенеза. Тромбообразование, особенно в микрососудах, может начинаться и без первичной альтерации тканей и эндотелия. При этом распространенный тромбогенез в микрососудах может быть элементом си­стемной воспалительной реакции. Тромбогенез без первичной альтерации тканей и эндотелиальных клеток индуцируют:

• падение тромборезистентности сосудов (см. ниже);

• рост высвобождения эндотелиоцитами индукторов тромбогенеза в ре­зультате защитных и одновременно патогенных сдвигов в системах регуляции организменного и местного уровня;

• замедление тока крови и ее патологически высокая вязкость.

Известно, что фактор некроза опухолей (ФИО), чья концентрация в кро­ви столь значительно возрастает при системной воспалительной реакции, сепсисе, септическом шоке и в ответ на острую циркуляторную гипоксию, вызывает образование и высвобождение эндотелием тканевого тромбопла- стина и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, при этом ФИО сни­жает образование тромбомодулина и активность других антикоагулянтных систем. Все это резко повышает тромбогенную активность эндотелиоци- тов. При состояниях, которые во многом характеризует патологически ин­тенсивное высвобождение ФНО, возникают выраженные нарушения пери­ферического кровообращения вплоть до стаза в микрососудах. Все это слу­жит причиной системного микротромбоза во внутренних органах, который вызывает воспаление, лишенное биологической цели. Вторичная альтера­ция при таком воспалении обуславливает недостаток структурно-функцио- нальных единиц в органах-эффекторах функций. Через распространенный и не имеющий защитно-приспособительного значения тромбоз микрососу­дов развиваются осложнения тяжелых раневой, травматической болезни, системной воспалительной реакции, сепсиса, септического и военно-трав­матического шока.

Тромбин, играя роль ключевого фермента тромбогенеза, одновременно представляет собой индуктор активации молекулярных систем тромборе­зистентности эндотелия. Так, тромбин не только активирует факторы свер­тывания V и VIII, но и взаимодействует с белком наружной клеточной по­верхности эндотелиоцитов тромбомодулином, что ведет к резкой активации протеина С. Этот белок, перешедший в активированное состояние, инакти­вирует факторы свертывания V и VIII, что ограничивает образование фиб­рина. Связывание тромбомодулином тромбина лишает тромбин способнос­ти превращать фибриноген в нерастворимый фибрин и блокирует реакцию активации тромбоцитов, а значит и тромбообразование.

Протеин С - это естественный антикоагулянт, представляющий собой протеолитический фермент, синтез которого в печени проходит с участием витамина К. Свойствами антикоагулянта белок С обладает лишь в активи­рованной форме. Так как тромбомодулин, участвующий в активации белка С, находится на поверхности только интактных эндотелиоцитов, то в по­врежденном участке сосудистой стенки нет тромбомодулина и нет актив­ной формы белка С. В результате в месте повреждения эндотелия и стенки сосуда свертывание крови и тромбогенез не испытывают ограничений. На поверхности прилежащих к локусу альтерации сосудистой стенки непов­режденных эндотелиальных клеток тромбомодулин есть, что ограничивает

Таблица 8.1

Причины приобретенного дефицита белка С Побочное действие антикоагулянтов кумаринового ряда

Интенсивная утилизация вследствие диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания Недостаточность печени Респираторный дистресс-синдром взрослых Послеродовая коагулопатия

Коагулопатия после интраоперационных кровотечений, тромбоз сосудов с патоген­но высоким потреблением белка С Некоторые острые лейкемии Миеломная болезнь

Системная красная волчанка и волчаночные иммуноглобулины как антикоагулянты, циркулирующие с кровью при расстройствах иммунной системы и инфекционных заболеваниях (синдромы первичного иммунодефицита и др.)

Побочное действие антибиотиков, молекула которых содержит N - метилтиотетраз о- ловое кольцо

Побочные эффекты циклофосфамида, метотрексата

Потери антикоагулянтов с ультрафильтратом при гемодиализе и при нефротичес­ком синдроме

тромбообразование местом первичного повреждения стенки сосуда. При­обретенный дефицит белка С (табл. 8.1) может быть причиной распростра­ненного тромбоза и тромбоэмболии.

Некоторые из ингибиторов протеаз вовлечены в регуляцию активности тромбина, циркулирующего с кровью. Наиболее мощный из известных ес­тественных антикоагулянтов такого рода - это антитромбин III, чье срод­ство к тромбину усиливает гепарин.

Сосудистая стенка представляет собой не просто локус тромбообразо- вания. Это эффектор систем регуляции тромбогенеза, самым непосредствен­ным образом влияющий на скорость и распространенность тромбоза. Кро­ме того, сосудистая стенка во многом определяет коагуляционную и фибринолитическую активность крови и уровень активации кровяных пла­стинок. В эндотелии, гладкомышечных и адвентициальных клетках сосуди­стой стенки происходит образование широкого спектра биоактивных ве­ществ и цитокинов активирующих и тормозящих все этапы свертывания крови, фибринолиза, адгезии и агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндоте- лиоциты обладают свойством активировать и инактивировать плазменные про- и антикоагулянты на своей поверхности, обращенной в просвет сосуда.

При незатрудненном токе крови в просвете патологически не изменен­ных сосудов в физиологических условиях эндотелиоциты непрерывно выс­вобождают в кровь тромбогенные и атромбогенные вещества. К наиболее изученным из тромбогенных веществ относят тканевой тромбопластин, фибронектин, фактор Виллебранда, тромбоксан А, фактор активации тром­боцитов. Одни из этих веществ вызывают тромбиногенез и образование фибрина, другие - адгезию и активацию тромбоцитов. Эндотелиоциты и в меньшей степени другие клетки сосудистой стенки образуют и высвобож­дают ряд факторов, которые тормозят свертывание крови, активируют фиб- ринолиз, тормозят агрегацию и адгезию тромбоцитов к эндотелию и субэн- дотелиальному слою сосудистой стенки. Эти биоактивные вещества фор­мируют атромбогенный потенциал сосудов, препятствуя избыточному об­разованию фибрина на эндотелиальной поверхности и блокируя излишнее тромбообразование вследствие повреждения сосудистой стенки.

К факторам, противодействующим свертыванию крови, относят белки С и S. Агрегацию тромбоцитов тормозят простациклин, фактор релаксации эндотелия, оксид азота. Некоторые из протеогликанов также тормозят агре­гацию тромбоцитов и их адгезию к эндотелию и субэндотелию.

Модуляция под влиянием системных и локальных регуляторных влия­ний экспрессии всего спектра биоактивных веществ, формирующих атром­богенный потенциал сосудов, лежит в основе изменения их тромборезис- тентности как причины формирования патогенных предпосылок тромбоге- неза. Тромборезистентность сосудистой стенки (Петрищев H.H.) - это ее свойство ограничивать процесс тромбообразования зоной повреждения или в месте локального возрастания тромбогенного потенциала; одна из при­чин местного роста тромбогенного потенциала - локальное падение тром- борезистентности. Местное падение тромборезистентности может быть следствием системной и (или) локальной дизрегуляции баланса между тром­богенными и атромбогенными свойствами сосудистой стенки. Активация местных противосвертывающих, антиадгезивных и антиагрегационных ме­ханизмов при повреждении ранее интактных сосудов ограничивает распро­странение тромбоза, не препятствуя гемостазу.

Различия в тромбогенном потенциале артерий (артериол) и вен (венул) нельзя объяснить только разными скоростями кровотока в их просвете.

Не исключено, что венозная стенка, лишенная опиоидных рецепторов, изолирована от местных и системных влияний опиоидергических стресс- лимитирующих систем. В результате адренергическая нейрогуморальная стимуляция, как компонент патологической стрессорной реакции, прису­щей болезням и патологическим состояниям, стимулирует образование и высвобождение эндотелиоцитами тромбогенных факторов, и тромбоплас- тина в частности. В этой связи длительную патогенную боль можно рас­сматривать как фактор венозного тромбоза через патогенную стрессорную адренергическую нейрогуморальную стимуляцию сосудистой стенки и эн­дотелия венозных сосудов.

Ряд болезней и патологических состояний связаны с особо высоким рис­ком тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легоч­ной артерии (табл. 8.2).

Патогенный рост давления в тканях нижних конечностей, окружающих глубокие вены, предрасполагает к развитию их тромбоза. Этот рост вызы­вается отеком после ранений и травм, к нему ведет транспортная и лечебная иммобилизация после огнестрельных и других переломов костей нижних конечностей. Замедление кровотока, нарушения текучести крови и цирку­ляторная гипоксия как следствия застойной сердечной недостаточности, во­енно-травматического и гиповолемического шока, а также в результате обез­воживания, могут индуцировать тромбогенез в глубоких венах нижних

Таблица 8.2

Заболевания и патологические состояния, предрасполагающие к тромбофлебиту нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии

Послеоперационные сдвиги системной регуляции, внешнего дыхания и кровообра­щения

Раневая и травматическая болезни Застойная сердечная недостаточность Нарушения мозгового кровообращения Тромбоцитоз

Полицитемия как следствие эритроцитоза в результате длительной адаптации к ги- поксической гипоксии Серповидно-клеточная анемия Последствия приема контрацептивов Беременность Длительная гиподинамия

Потеря тромборезистентности сосудов вследствие системных сдвигов, обусловлен­ных злокачественными опухолями Сепсис и системная воспалительная реакция Злокачественные опухоли

конечностей. При этом причинами начала тромбообразования выступают не только падение объемной скорости кровотока и патологически высо­кая вязкость крови, но и снижение тромборезистентности эндотелия и рост его тромбогенности под влиянием адренергической стрессорной сти­муляции сосудистой стенки и роста содержания в циркулирующей крови цитокинов (ФНО и др.). Частыми источниками эмболов служат тромбы, локализованные в варикозных расширениях вен нижних конечностей. У больных с митральными стенозом и недостаточностью местом тромбооб­разования может быть расширенное левое предсердие. В этом случае ве­роятность тромбообразования повышает мерцательная аритмия, наруша­ющая активный выброс крови из левого предсердия в левый желудочек во время диастолы.

Вследствие полицитемии, которую обуславливает приспособительный рост содержания эритроцитов в циркулирующей крови в ответ на гипок- сическую гипоксию у людей в условиях^рысокогорья, падает текучесть крови. Падение текучести крови в основном обуславливает рост ее вязко­сти. Это снижает объемную скорость кровотока в микрососудах и достав­ку кислорода к клетке, несмотря на увеличение кислородной емкости кро­ви. Одновременно циркуляторная гипоксия клеток, которую обуславливает снижение текучести крови, ведет к системной активации эндотелия вслед­ствие системной адренергической стимуляции, вызванной циркуляторной гипоксией клеток. Все это позволяет рассматривать распространенный тромбоз микрососудов как болезнь длительной адаптации к гипоксичес- кой гипоксии.

Причинами тромбоза и тромбоэмболии могут быть наследственные и приобретенные аномалии свертывающей и противосвертывающей систем

Таблица 8.3

Патологические сдвиги свертывающей и противосвертывающей систем как причины тромбоза и тромбоэмболии

Патологически высокая адгезивная способность тромбоцитов Аномально длительная циркуляция жизнеспособных тромбоцитов с кровью Патологически высокое содержание в плазме крови V и VII факторов свертывания крови и антитромбина III Дефицит в организме белков С и 5

Наследственные патогенные особенности строения молекулы фибриногена Наследственный недостаток функционально активного плазминогена и дефицит две­надцатого фактора свертывания крови

крови (табл. 8.3) и баланса между реализацией тромбогенного потенциала и тромборезистентностью сосудистой стенки.

Патогенно высокие концентрации в плазме крови седьмого и пятого факторов свертывания крови и недостаток белков С и Б выявляют у 30 % больных с неоднократными тромбоэмболиями и у пациентов, ближайшие родственники которых часто страдают от тромбоза. В этой связи тромбоэм­болии данного генеза у таких больных с большой вероятностью можно счи­тать наследственно обусловленными.

Волчаночные иммуноглобулины со свойствами антикоагулянтов, кото­рые циркулируют с кровью не только при системной красной волчанке, но и при синдроме приобретенного иммунодефицита и других инфекционных заболеваниях, ведут к тромбозу предположительно через угнетение обра­зования и высвобождения эндотелиоцитами простациклина.

ПАТОГЕНЕЗ РАССТРОЙСТВ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ И ЕЕ ВЕТВЕЙ

Обструкция легочной артерии и ее ветвей вследствие тромбоэмболии увеличивает альвеолярное мертвое пространство, то есть число вентилиру­емых, но не омываемых смешанной венозной кровью альвеол. Это снижает поглощение кислорода легкими и ведет к артериальной гипоксемии. Арте­риальная гипоксемия возникает при эмболии на определенном уровне ле­гочной артерии и ее ветвей или при значительном распространении тром­боэмболии ветвей легочной артерии небольшого диаметра в пределах легочной паренхимы. Артериальная гипоксемия выступает стимулом для компенсаторной гипервентиляции, которая как защитная реакция избыточ­на относительно снижения напряжения кислорода в артериальной крови, вызвавшего рост минутной альвеолярной вентиляции. В данном случае ги­первентиляция как компенсаторная реакция исходно обречена на неэффек­тивность, так как рост минутной альвеолярной вентиляции у больных с тром-

Схема 8.1. Патогенез артериальной гипоксемии вследствие тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей

бозом легочной артерии и ее ветвей происходит и в зоне альвеолярного мер­твого пространства. Кроме того, следует учитывать, что если вентиляция легких растет через увеличение частоты дыханий, то одновременно нарас­тает неравномерность вентиляции, которая усиливает артериальную гипок- семию. Как защитная реакция гипервентиляция всегда имеет избыточный характер и служит причиной двух патологических сдвигов:

• значительное увеличение потребления кислорода всем организмом че­рез рост потребления кислорода в системе внешнего дыхания,

• дыхательный алкалоз.

Напряжение кислорода в артериальной крови представляет собой пря­мую функцию отношения поглощения кислорода легкими к его потребле­нию организмом. При снижении поглощения кислорода легкими вследствие роста альвеолярного мертвого пространства и увеличении потребления кис­лорода организмом при гипервентиляции напряжение кислорода в артери­альной крови падает, и у больных с тромбоэмболией легочной артерии обо­стряется (развивается) артериальная гипоксемия (схема 8.1).

Снижение парциального давления углекислого газа в альвеолах, нахо­дящихся в зоне альвеолярного мертвого пространства, служит одной из при­чин их спадения, так как ведет к снижению общего давления смеси газов в просвете альвеол. Парциальное давление углекислого газа падает, так как в зоне альвеолярного мертвого пространства некоторое время, до спадения альвеол и респираторных бронхиол, продолжается вентиляция респиронов газовой смесью, почти не содержащей углекислого газа. При этом поступ­ления в альвеолы зоны альвеолярного мертвого пространства углекислого газа нет в силу блокады на определенном уровне притока смешанной веноз­ной крови. В результате углекислый газ вымывается из зоны альвеолярно­го мертвого пространства, и в ней спадаются альвеолы. Известно, что ин­галяция больным с тромбоэмболией легочной артерии газовых смесей, обо­гащенных углекислым газом, подвергает обратному развитию пневмокон- стрикцию легких, то есть спадение альвеол как причину ателектазирова- ния легких в результате обтурации легочной артерии и ее ветвей при тромбоэмболии.

Еще одна из причин пневмоконстрикции вследствие тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей - это нарушения системы сурфактанта в зоне альвеолярного мертвого пространства. Их вызывает прекращение поступ­ления смешанной венозной крови в ее респироны, нарушающее легочную микроциркуляцию. Расстройства системы сурфактанта прогрессируют мед­ленно, достигая верхнего предела выраженности через сутки после тромбо­эмболии, когда они начинают приводить к спадению альвеол и ателектазу. Пневмоконстрикция вследствие тромбоэмболии снижает вентиляцию аль­веолярного мертвого пространства, но не в такой степени, чтобы подверг­нуть обратному развитию артериальную гипоксемию. Нарушения микро­циркуляции в легких вследствие тромбоэмболии легочной артерии вызывают циркуляторную гипоксию клеток легочной паренхимы в зоне альвеолярно­го мертвого пространства. Гипоксия и гипоэргоз клеток легочной ткани в зоне альвеолярного мертвого пространства ведут к высвобождению ими целого ряда биоактивных веществ (серотонин, гистамин, фактор некроза опухолей и др.), которые вызывают некардиогенный отек легких и без пер­вичной альтерации индуцируют воспаление в зоне альвеолярного мертвого пространства. Альтерация при воспалении, лишенном биологической цели, разрушает респироны.

Предположительно, наиболее быстрой из патологических реакций, при­водящих к артериальной гипоксемии, следует считать рефлекторный ней­рогенный рост сосудистого сопротивления на уровне респиронов, распрос­траненный далеко за пределы собственно зоны альвеолярного мертвого пространства. В соответствии с законом асинхронного патологического ре­агирования структурно-функциональных единиц эффекторов функций дан­ная патологическая реакция ведет к патогенной вариабельности вентиляци- онно-перфузионных отношений респиронов легких, которая вызывает артериальную гипоксемию.

У некоторых больных ведущим механизмом развития артериальной ги­поксемии следует считать не столько возникновение альвеолярного мерт­вого пространства, сколько патологически низкие вентиляционно-перфузи- онные отношения респиронов и частей легких вне его зоны. Предположи­тельно их обуславливает микроателектазирование вследствие отрицательных нейрогуморальных влияний на легочную паренхиму, вызванных тромбоэм­болией легочной артерии.

Если тромбоэмболия ведет к острой циркуляторной гипоксии, то паде­ние напряжения кислорода в смешанной венозной крови присоединяется к факторам развития артериальной гипоксемии.

Пневмоконстрикция у больных с тромбоэмболией легочной артерии через увеличение на уровне всех легких вентиляционно-перфузионного от­ношения несколько снижает артериальную гипоксемию. Разрешение тром­боэмболии, восстанавливая кровоток в зонах пневмоконстрикции, может обострить артериальную гипоксемию через увеличение фракции неоксиге- нированной смешанной венозной крови.

ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ЛЕГОЧНОГО И СИСТЕМНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, СВЯЗАННЫХ С ТРОМБОЭМБОЛИЕЙ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ И ЕЕ ВЕТВЕЙ

Первичное звено патогенеза нарушений кровообращения вследствие тромбоэмболии легочной артерии - это снижение на определенном уровне системы легочной артерии общей площади поперечного сечения ее сосу­дов. В результате растут сосудистое сопротивление в системе легочной ар­терии, давление в ней крови и постнагрузка правого желудочка, падают удар­ный объем левого желудочка, минутный объем кровообращения и артериальное давление. Степень выраженности этих патологических сдви­гов определяют:

• распространенность и уровень обтурации легочной артерии и ее вет­вей вследствие тромбоэмболии;

• степень влияния на системное кровообращение и легочный кровоток патологических рефлексов, стимулом для которых выступает тром­боэмболия легочной артерии;

• состояние больных перед тромбоэмболией легочной артерии.

Если минутный объем кровообращения не слишком высок, то легочная артериальная гипертензия в условиях покоя развивается лишь тогда, когда тромбоэмболия снижает общую площадь поперечного сечения сосудов оп­ределенного уровня системы легочной артерии на 50 % ее максимального значения. Это отражает высокую податливость сосудов в системе легоч­ной артерии. Высокая податливость сосудов системы легочной артерии предотвращает легочную артериальную гипертензию лишь при опреде­ленных размерах тромба. При большей обструкции для поддержания адек­ватного легочного кровотока уже необходим рост давления крови в легоч­ной артерии, и развивается легочная артериальная гипертензия. Если минутный объем кровообращения находится на высоком уровне (срочные и устойчивые компенсаторные процессы, лихорадка, сепсис, системная воспалительная реакция, септический шок, анемия и др.) то легочная ар­териальная гипертензия возникает и при меньшей обструкции. При этом легочная артериальная гипертензия как компенсаторная реакция направ­лена на поддержание объемной скорости легочного кровотока адекватной потребностям организма.

При острой тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей давление кро­ви в системе легочной артерии растет до 40 мм рт. ст. и выше. Тонкостей- ный правый желудочек не справляется с такой высокой постнагрузкой. Ос­трая правожелудочковая недостаточность резко снижает преднагрузку ле­вого желудочка. В результате падают ударный объем левого желудочка, ми­нутный объем кровообращения и артериальное давление, причем артериальная гипотензия часто имеет необратимый характер.

Свою роль в развитии легочной артериальной гипертензии могут играть рефлекторные сдвиги нейрогуморальной регуляции тонуса легочных сосу­дов, вызванные тромбоэмболией легочной артерии и ее ветвей.

СВЯЗЬ ПАТОГЕНЕЗА И СИМПТОМОВ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ И ЕЕ ВЕТВЕЙ

Наиболее частым и достоверно коррелирующим с развитием тромбо­эмболии в системе легочной артерии симптомом являются субъективные ощущения затрудненного дыхания и нехватки воздуха, то есть одышка. Бо­лее 90 % больных с тромбоэмболией легочной артерии и ее ветвей предъяв­ляют жалобы на одышку, выраженность которой зависит от величины аль­веолярного мертвого пространства. Под одышкой у больного с тромбоэмболией легочной артерии и ее ветвей следует понимать комплекс ощущений, отражающих неэффективность компенсаторно-патогенной ги­первентиляции и снижение податливости легких вследствие тромбоэмбо­лии легочной артерии.

Если тромбоэмболия легочной артерии возникает внезапно и сразу при­водит к легочной артериальной гипертензии (признак высокого уровня или распространенности обструкции), то одышка особенно выражена и сопро­вождается тахипноэ при частоте дыханий в диапазоне 40-50 мин¹. Тахип- ноэ в данном случае - это признак неэффективной компенсаторной гипер­вентиляции, имеющей прямо патогенное значение.

Следствием патогенности избыточной гипервентиляции у больных с тромбоэмболией следует считать респираторный алкалоз, выявляемый спе­циальными исследованиями одновременно с артериальной гипоксемией.

Пневмоконстрикция вследствие тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей через ателектазирование приводит к падению звучности дыхания. Инфаркт легкого как причина пневмонии ведет к возникновению влажных хрипов, лихорадке, появлению в плевральной полости транссудата и экссу­дата, лейкоцитозу и боли вследствие возбуждения ноцицепторов париеталь­ной плевры. В последующем у небольшой части больных появляется шум трения плевры. Турбулентное движение крови по обтурированным ветвям легочной артерии генерирует у небольшой части больных выслушиваемые над легкими специфические сосудистые шумы. Эти шумы называют симп­томами «приобретенной коарктации легочной артерии».

Психомоторное возбуждение и чувство страха у больных с тромбоэмбо­лией легочной артерии - это следствие мощного потока афферентации, ко­торый вызывают системная респираторно-циркуляторная гипоксия и обту- рация сосудов в системе легочной артерии

Тахикардия у больных с тромбоэмболией легочной артерии и ее ветвей компенсирует низкий ударный объем левого желудочка, который падает вслед за снижением его конечно-диастолического объема Тахикардия и гипервентиляция при тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей - это во многом результат сдвига регуляции по возмущению

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) как причина роста постнаг­рузки правого желудочка и острого легочного сердца увеличивает время изгнания крови из правого желудочка в легочную артерию, что приводит к раздвоению второго сердечного тона и появлению выявляемого при аус­культации «ритма галопа». Второй тон расщепляется не только вследствие увеличения фазы изгнания правого желудочка, но и в результате быстрого закрытия створок аортального клапана при небольшом ударном объеме ле­вого желудочка, который падает из-за низкой преднагрузки ЛАГ вызывает акцент второго тона над легочной артерией Если обтурация вследствие тром­боэмболии происходит на уровне главного ствола легочной артерии, то над легочной артерией выслушивают «царапающий» систолический шум По мере усиления правожелудочковой недостаточности падают объемная и линейная скорости кровотока в легочной артерии, что снижает звучность второго тона и ведет к исчезновению его акцента

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Адренергическая системная стимуляция как элемент срочных компен­саторных процессов активирует эндотелий на организменном уровне, что усиливает экспрессию тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, повы­шая высвобождение ими факторов свертывания крови и тромбогенеза, в частности тромбопластина В этой связи эффективную проводниковую и центральную анальгезию как средство блокады системной реакции гипер- коагулемии в афферентном и центральном звеньях следует считать патоге­нетическим средством предупреждения тромбоза В эфферентном звене адренергическую нейрогуморальную стимуляцию стенки вен как фактор тромбоза в известной мере могут блокировать ганглио- и альфа-адреноли- тики и другие симпатолитические средства

Артериальная гипоксемия, гипоксия и гипоэргоз на организменном уров­не, ацидоз, снижение объемной и линейной скорости кровотока и рост вяз­кости крови вследствие шока и недостаточности кровообращения не только служат стимулами для системной активации тромбогенеза, но и способству­ют тромбообразованию, активируя эндотелиоциты В этой связи всю систе­му интенсивной терапии, ориентированной на восстановление и усиление доставки кислорода к клетке, анальгезию и гемодилюцию в том числе, можно считать наиболее эффективной мерой профилактики тромбоэмболических осложнений ранений, травм и хирургических вмешательств

У больных с генетически детерминированной или приобретенной вы­сокой предрасположенностью к тромбозу предупреждать и блокировать гиперкоагулемию и тромбогенез приходится не только воздействуя на сис­темы регуляции, но и оказывая непосредственное влияние на эффекторы свертывающей, противосвертывающей систем крови и элементы тромбо­генного и атромбогенного потенциалов сосудистой стенки Так, после об­щехирургических вмешательств на органах груди и живота больным без тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии в анамнезе через 2 ч после окончания операции начинают вводить по 5000 единиц гепарина подкожно через каждые двенадцать часов 3-7 су­ток послеоперационного периода Кроме того, часто массируют голени и бедра или применяют специальные пневматические манжеты, которые цир- кулярно накладывают на бедра, голени и периодически раздувают Извест­но, что длительность и интенсивность сокращений произвольных мышц нижних конечностей - это одна из детерминант линейной и объемной ско­ростей кровотока в их венах, которая находится с ними в прямой связи Па­дение скорости продвижения крови по сосудам - условие или причина тром­боза В этой связи индукцию сокращений мышц периодическим сжатием нижних конечностей манжетами и раздражением при массаже, выталкива­ние крови из вен в направлении к легким вследствие роста давления в окру­жающих вены тканях при компрессии голеней и бедер следует считать па­тогенетически обоснованными средствами предупреждения тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Если у больного в анамнезе есть тромбоз глубоких вен нижних конечно­стей или тромбоэмболия легочной артерии, то после обшехирургических вмешательств на органах груди и живота гепарин подкожно в дозе 5000 еди­ниц вводят чаще, каждые восемь часов

Эндогенный гликозоаминогликан гепарин, воздействуя на антитромбин сразу же после подкожного введения, вызывает увеличение тромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени и в меньшей степени протромбинового времени Быстрота его действия пред­ставляет собой основное преимущество этого наиболее широко используе­мого антикоагулянта Свойство гепарина снижать выраженность тромбо­генного потенциала и экспрессию тромбогенных свойств эндотелиоцитов основано не только на усилении гликозоаминогликаном сродства антитром­бина III к тромбину Гепарин как антикоагулянт выступает катализатором торможения антитромбином III тромбина и активированного десятого фак­тора свертывания крови Предотвращая таким образом активацию тромби­ном пятого и восьмого факторов свертывания крови, гепарин блокирует ак­тивацию тромбогенезом общего механизма свертывания крови

Таблица 8 4

Принципиальные недостатки гепарина как антикоагулянта (Ни эк J, 1991)

Отсутствие достоверной прямой связи между величиной дозы и выраженностью эффекта

Необходимость частых повторных исследований показателей гемостаза Нет клинически значимого действия на тромбин, связанный с тромбом Зависимость действия от активности антитромбина III в плазме крови Послеоперационные кровотечения как побочный эффект гепарина Реакции повышенной чувствительности, в которых гепарин играет роль аллергена

Несмотря на широкое использование гепарина в клинической практике, этот антикоагулянт обладает рядом принципиальных недостатков, которые в основном связаны с его разносторонним действием на системы регуляции гемостаза и тромбообразования (табл 8 4), получившего название «множе­ства точек тормозящего действия» Так, гепарин оказывает мощное влия­ние на функции тромбоцитов, инактивируя их У небольшой части больных введение гепарина в дозах, обычных для профилактики тромбоэмболичес­ких осложнений критических состояний, ведет к тромбоцитопении Из по­бочных эффектов гепарина известны остеопороз, некроз кожи, алопеция и гипоальдостеронизм, рост проницаемости стенки микрососудов

Наиболее существенным из «<фундаментальных» недостатков гепари­на следует считать отсутствие у него влияний на тромбин, связанный с фибрином в составе сгустка и тромба Этот тромбин продолжает быть ак­тивным как энзим и обуславливает образование фибрина из фибриногена в крови, омывающей тромб, несмотря на содержание в ней в физиологичес­ких пределах естественных антикоагулянтов антитромбина III и гепарино­вого кофактора II Данные антикоагулянты в физиологических концентра­циях снижают активность свободного тромбина, циркулирующего с плазмой крови Дело в том, что фибрин сгустка одновременно со связыванием тром­бина связывает и эти биоактивные вещества, после чего они теряют свой­ства антикоагулянтов Поэтому введение гепарина больным после индук­ции тромбогенеза не может остановить тромбообразования, так как не приостанавливает образование фибрина из фибриногена в крови, контакти­рующей с поверхностью тромба Кроме того, показано, что тромбин, свя­занный с растворимыми веществами, образующимися при деградации фиб­рина, также свободен от угнетающих его активность влияний антикоагулянтов плазмы крови и гепарина

Если альтерация эндотелия и сосудистой стенки ведет к связыванию тромбина внеклеточным матриксом, то связанный таким образом тром­бин продолжает быть активным в среде с содержанием антитромбина III, эквивалентным его физиологической концентрации в плазме крови Все это проясняет причину ретромбоза венечных аргерий после их ангиоплас­тики, несмотря на рутинное введение гепарина в больших дозах Травма сосудистой стенки и десквамация эндотелиоцитов ведут к образованию зна­чительной поверхности для связывания тромбина, который остается актив­ным, несмотря на достаточное для инактивации свободного тромбина со­держание в плазме антикоагулянтов Недостатки гепарина - это частное проявление верности одного из общих патогенетических принципов фар­макотерапии, который мы позволим постулировать себе следующим обра­зом излишние разноуровневые блокада и модуляция регуляции на разном уровне в результате действия лекарств - это одна из наиболее частых и фундаментальных причин неэффективности действия средств фармако­терапии и ее патогенности

В этой связи препаратами, привлекающими все большее внимание в качестве антикоагулянтов выступают гирудин и его производное гирулог

Гирудин - это наиболее мощный из известных прямых ингибиторов тром­бина, ключевого фермента тромбогенеза В последние десятилетия специ­фическая фармакопрофилактика тромбоза и тромболитическая терапия стали необходимыми элементами системы лечения больных с нестабильной сте­нокардией, инфарктом миокарда, после ангиопластики венечных артерий и интенсивной терапии во многих областях хирургии При этом стало ясно, что противопоказания к лечебной гипокоагулемии, системные побочные действия антикоагулянтов и неуправляемость их эффектов делают невоз­можной профилактику тромбоза и тромболизис лекарствами у многих боль­ных Так, ацетилсалициловая кислота, нарушая функционирование простаг- ландиновой стресс-лимитирующей системы, представленной на периферии во всех органах и тканях, может у части больных усилить артериальную гипертензию и вызывать обострения язвенной болезни и бронхиальной ас­тмы Поэтому для предупреждения гиперкоагулемии и тромбоза ацетилса­лициловую кислоту назначают в относительно небольших дозах (30 мг внутрь в сутки), стремясь к избирательному эффекту Избирательный эф­фект ацетилсалициловой кислоты как антикоагулянта - это торможение аг­регации тромбоцитов через снижение образования тромбоксана А, при не­угнетенном образовании и высвобождении эндотелиоцитами антиагреганта простациклина

Варфарин препятствует витамин-К зависимому карбоксилированию в печени Это снижает активность в плазме крови факторов свертывания, об­разование которых в печени идет с участием витамина К Протромбиновое время у больных, которым вводят варфарин, возрастает через 48 ч от начала введения препарата В основном варфарин снижает протромбиновое время через возникновение под влиянием препарата дефицита седьмого фактора свертывания крови При острых коагулопатиях у хирургических больных применение варфарина затруднительно из-за относительно медленного раз­вития гипокоагулемии и длительного последействия

Все это заставляет искать альтернативу гепарину в практике интенсив­ной терапии хирургических больных При этом основные преимущества прямых ингибиторов тромбина гирудина и гирулога представляются следу­ющим образом

• способность ингибировать тромбин, связанный с тромбом и внекле­точным матриксом,

Схема 8.2. Внешний, внутренний и общий механизмы свертывания крови (Ленц С., 1995)

• дефицит в организме антитромбина III не может обусловить толеран­тность к гирудину и гирулогу;

• в отличие от гепарина, прямые ингибиторы тромбина не теряют свойств антикоагулянтов под влиянием высвобождаемого активиро­ванными кровяными пластинками четвертого фактора тромбоцитов.

Внедрение в клиническую практику высокоэффективных антикоагулянтов, чей эффект достоверно предсказуем, не исключит из лечебной работы необхо­димость частой фиксации показателей свертывающей системы крови, выра­женности тромбогенного потенциала сосудов и активности их антисистем.

Протромбиновое время - это временной интервал между добавлени­ем тканевого тромбопластина (тканевого фактора и фосфолипидов) к ре- кальцифицированной плазме и образованием в плазме крови сгустка фиб­рина. У здоровых людей протромбиновое время находится в пределах 11-14 с. Определение протромбинового времени позволяет судить об активнос­ти внешнего и общего механизмов свертывания крови (схема 8.2). Рост

Таблица 8.5

Факторы свертывания крови

I	Фибриноген
п	Протромбин
ш	Тро мбоп ласти н
IV (устарев­	Кальций
ший термин)
V	Проакселерин
VI	Акселерин (устаревший термин, обозначавший активированный пятый фактор свертывания)
VII	Проконвертин (термин, вышедший из употребления)
VIII	Композит, состоящий из различных протеинов с разными свойствами
VIII: С	Низкомолекулярный компонент со свойствами коагулянта, дефицит которого определяет гипокоагулемию при классической форме ге­мофилии
МП:	Антигенная детерминанта композитной молекулы
Ш: ЯСо	Способствует индуцируемой ристоцетином агрегации тромбоцитов
VIII: у\\Т	Фактор Фон Виллебранта, вызывающий адгезию тромбоцитов
IX	Фактор Кристмаса, тканевой тро мбоп ласти н
X	Фактор Стюарта-Проуэлла
XI	Предшественник тромбопластина плазмы крови
хп	Фактор Хагемана
хзп	Фактор Лаки-Лоран да, чья активная форма, воздействуя на фибрин Б, приводит к образованию фибрина I как структурной основы пер­вичного красного тромба

протромбинового времени - это наиболее чувствительный маркер дефи­цитов в крови седьмого и десятого факторов свертывания крови. Увели­чение протромбинового времени могут также обуславливать дефициты в организме пятого фактора свертывания крови, протромбина и фибри­ногена. Протромбиновое время - это критерий состояния общего и внут­реннего механизма свертывания крови на организменном уровне и дефи­цитов на системном уровне факторов свертывания крови (табл. 8.5). Поэтому при тромбогенезе как преимущественно локальном типовом патологическом процессе оно часто остается в пределах диапазона нор­мальных колебаний.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) у здоровых людей колеблется от 22 до 36 с. Оно представляет собой временной промежуток после добавления фосфолипида как действующей основы тромбопластина к рекальцифицированной плазме, которую предварительно инкубируют с инертными частицами, вызывающими контактную активацию внутреннего механизма свертывания крови. Увеличение этого времени свидетельствует о снижении в плазме крови концентраций факторов ее свертывания VIII, IX, XII на 30 % и более от верхнего предела диапазона нормальных колебаний. АЧТВ как критерий преимущественно внутреннего механизма свертывания крови часто остается в нормальных пределах после индукции тромбогенеза у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболией легоч­ной артерии.

Тромбиновое время, составляющее в норме от 11 до 18 с, растет при диссеминированном внутрисосудистом свертывании в стадии гипо- коагулемии (коагулопатии потребления), гипо- и дисфибриногенемиях. Этот показатель не отражает интенсивность тромбообразования и увеличения массы сгустка за счет приращения к нему фибрина в локусе тромбогенеза, которые определяет активность тромбина, связанного с фибрином сгустка.