Глава 29 реакции повышенной чувствительности

Реакция системы иммунитета в ответ на антигенную стимуляцию может обусловить патологические изменения органов и тканей своего организма.

РЕАКЦИИ ПОВЫШЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

ПЕРВОГО ТИПА

Реакции повышенной чувствительности первого типа (анафилаксия, гр. апа - вновь + aphylaxis беззащитность) - это следствие образова­ния гомоцитотропных антител (иммуноглобулины G и Е), Fc-фрагмент которых представляет собой лиганду к Fc-рецептору наружной по­верхности тучных клеток и базофилов. В результате гомоцитотроп- ные антитела фиксируются на поверхности данных клеток. Экзоген­ный антиген, вызывающий образование гомоцитотропных антител, на­зывают аллергеном.

Аллерген вступает во взаимодействие с фиксированными на клеточ­ной поверхности гомоцитотропными антителами, что активирует базо- филы и тучные клетки. Активированные тучные клетки и базофилы вы­свобождают биоактивные вещества, медиаторы анафилаксии (рис. 29.1). Системное действие медиаторов анафилаксии складывается из роста проницаемости эндотелия капилляров, интерстициального отека, сокра­щения гладкомышечных элементов стенок бронхов и увеличения секре­ции клетками слизистых оболочек. Анафилаксия во многом составляет патогенез таких болезней и патологических состояний как аллергиче­ская бронхиальная астма, аллергические риниты, крапивница, анафилак­тический шок.

Общая (генерализованная) анафилаксия - это аллергическая реакция первого типа, которая обуславливает возникновение критического шоко­вого состояния (анафилактического шока) в течение нескольких минут после взаимодействия аллергена и антитела.

Местная анафилаксия - это патологическое изменение отдельных ор­ганов или тканей (бронхиальное дерево, желудочно-кишечный тракт, сли­зистая оболочка носа, кожа) в результате реакции повышенной чувстви­тельности I типа. В эксперименте эти изменения можно воспроизвести, вводя в ткани сыворотку крови сенсибилизированного донора, содержа­щую гомоцитотропные антитела. Последующее введение в ткани аллер­гена ведет к высвобождению из тучных клеток медиаторов анафилаксии и локальному отеку.

^

эпитоп антигена

паратоп иммуноглобулина

поверхность тучной клетки

• фактор активации тромбоцитов

• хемотаксические факторы эозинофилов и нейтрофилов . др. медиаторы анафилаксии

Рис. 29.1. Образование «мостика» из иммуноглобулинов Е и носителя антигенных детерминант как причина дегрануляции тучных клеток

Рс-рецептор наружной клеточной поверхности

К гомоцитотропным антителам относят иммуноглобулины С и Е. При некоторых обстоятельствах в анафилактическую реакцию оказываются вовлеченными иммуноглобулины А и М. Иммуноглобулины в начинают участвовать в анафилактической реакции через 10-14 дней после сенси­билизации. Иммуноглобулины Е проявляют себя как гомоцитотропные антитела гораздо раньше.

Гомоцитотропные антитела обладают способностью фиксации на кле­точной поверхности определенных дифференцированных клеток организма человека. Это определяет возможность пассивной сенсибилизации как ме­ханизма выработки способности к анафилаксии. При пассивной сенсибили­зации переливанием донорской плазмы, содержащей в качестве гомоцито- тропных антител иммуноглобулины в, латентный период до выработки способности к анафилаксии составляет 3-6 ч. Такая сенсибилизация неус­тойчива и подвергается обратному развитию за 12-24 ч, в течение которых иммуноглобулины в отсоединяются от клеток способных к образованию и высвобождению медиаторов анафилаксии. Пассивная сенсибилизация трансфузией плазмы сенсибилизированного донора, которая в качестве го- моцитотропных антител содержит иммуноглобулины Е, по латентному пе­риоду не отличается от пассивной сенсибилизации переливанием донор­ской плазмы с гомоцитотропными антителами из класса иммуноглобули­нов А, но более устойчива и становится максимально выраженной в тече­ние 24-72 ч после трансфузии. Поэтому анафилаксия, которая развивается через 48-72 ч после сенсибилизации, связана с фиксацией на поверхности тучных клеток и базофилов только одного вида антител, принадлежащих классу иммуноглобулинов Е. Дело в том, что к этому времени на поверхно­сти тучных клеток остаются фиксированными только эти иммуноглобули­ны. Продолжительность устойчивой фиксации иммуноглобулинов Е на по­верхности тучных клеток и базофилов составляет 6 недель.

Базофилы и тучные клетки обладают особо выраженным сродством по отношению к иммуноглобулинам Е. Это в частности проявляется тем, что

данные гомоцитотропные антитела плотно усеивают наружную поверх­ность клеток, образующих и высвобождающих медиаторы анафилаксии.

После ингаляции, инъекции аллергена или после его попадания в орга­низм с пищей и питьем для развития анафилаксии необходима его мигра­ция к сенсибилизированным клеткам через многочисленные барьеры. Ал­лерген, соединяясь с двумя антиген-связывающими участками иммуногло­булинов Е на наружной клеточной мембране, образует «мостик», деформи­рующий наружную клеточную мембрану (рис. 29.1). Растяжение плазмати­ческой мембраны сенсибилизированных клеток запускает каскад биохими­ческих реакций, приводящий к высвобождению медиаторов анафилаксии.

Быстрее всего высвобождение медиаторов анафилаксии из сенсибили­зированных клеток вызывает умеренный избыток аллергена вблизи на­ружной клеточной поверхности. Значительный избыток аллергена ослаб­ляет высвобождение медиаторов, так как приводит к большей частоте связывания одного аллергена с одним иммуноглобулином, то есть к меньшему образованию «мостиков» на поверхности тучной клетки или базофила. Аллерген определенных размеров, в наибольшей степени под­ходящих для его связывания двумя гомоцитотропными антителами и об­разования мостика, быстрее вызывает более сильную анафилаксию.

Локальная анафилаксия быстрее возникает в тех тканях, где быстрее накапливается аллерген. Так при ингаляционном пути попадания аллер­гена во внутреннюю среду аллерген прежде всего накапливается в слизи­стых оболочках носа и дыхательных путей. Там аллерген взаимодейству­ет с гомоцитотропными антителами, фиксированными на поверхности тучных клеток, что приводит к высвобождению медиаторов анафилаксии. В результате растет секреция эпителия дыхательных путей, развивается его отек и возникает спазм бронхов. Все это расстраивает альвеолярную вентиляцию по обструктивному типу. Такова классическая схема патоге­неза аллергической бронхиальной астмы.

При энтеральном пути попадания в организм аллергена первыми ме­диаторы анафилаксии высвобождают тучные клетки подлизистого слоя желудочно-кишечного тракта. Это стимулирует моторику желудка и ки­шечника. Симптомами анафилаксии, преимущественно происходящей в желудке и кишечнике, являются кишечные колики и диспепсия, ощуще­ния тяжести в животе и его вздутия. Локальная анафилаксия, патогенез которой зависит от пути попадания в организм аллергена, всегда приво­дит к системной реакции той или иной степени выраженности.

О реакции поздней фазы и анафилактоидной реакции читатель может узнать из главы, посвященной патогенезу бронхиальной астмы.

Представлятеся возможным выделить следующие патогенетически обоснованные принципы профилактики и терапии анафилаксии:

• Предупреждение контакта с потенциальными аллергенами (не кор­мить новорожденных коровьим молоком, избегать контактов с кошками, собаками, попугаями и др.).

• Десенсибилизация посредством неоднократного введения очищенно­го аллергена, которая предположительно происходит через а) индук­цию и стимуляцию выработки иммуноглобулинов в, которые, свя­зывая аллерген, предотвращают дегрануляцию тучных клеток и б) выработку иммунологической толерантности по отношению к аллер­гену на уровне Т-лимфоцитов, в частности посредством образования клона соответствующих Т-супрессоров.

• Угнетение продукции гомоцитотропных антител гаптенами, свя­занными с тимус-независимыми носителями.

• Использование экзогенных лиганд, которые, связываясь с рецепто­рами наружной клеточной поверхности тучных клеток, предотвра­щают их дегрануляцию.

При анафилактическом шоке массивное высвобождение бронхоконст­рикторов и вазодилятаторов тучными клетками ведет к обструктивным расстройствам внешнего дыхания, к которым быстро присоединяется расширение емкостных и резистивных сосудов как причина острой и при­водящей к терминальному состоянию артериальной гипотензии. В этой связи рациональными патогенетическими принципами терапии анафилак­тического шока следует считать:

• Использование прямых адреномиметиков, которые через возбужде­ние бета-один-, бета-два и альфа-один-адренорецепторов вызывают рост частоты сердечных сокращений, повышают их силу, расширя­ют бронхи, устраняя обструктивное расстройство альвеолярной вентиляции, а также обуславливают спазм _вен (рост преднагрузки сердца) и сужение рестриктивных сосудов.

• Внутривенное введение массивной дозы препаратов на основе гор­монов коры надпочечников; эти средства за счет своего еще не вполне ясного эффекта снижают интенсивность дегрануляции туч­ных клеток как причины анафилактического шока. Кроме того, препараты из ряда кортикостероидов, оказывая на адренорецепторы пермиссивное действие, повышают чувствительность адренорецеп- торов сосудистого русла и бронхов к действию адреномиметиков, что повышает эффективность использования прямых адреномиме­тиков для устранения анафилактического шока.

• Инфузия плазмозамещающих растворов, мобилизующих жидкость из интерстициального сектора и клеток для роста преднагрузки сердца с целью экстренного повышения минутного объема кровообращения. При этом нельзя инфузировать внутривенно те растворы, действую­щее начало которых является аллергеном (декстраны и др.).

РЕАКЦИИ ПОВЫШЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ВТОРОГО ТИПА (ГУМОРАЛЬНЫЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ)

Основу реакций повышенной чувствительности второго типа состав­ляет гибель клеток, связанная с образованием на их поверхности ком­плексов антиген- антитело. Такие клетки могут разрушаться в результате

межклеточных взаимодействий с мононуклеарными фагоцитами, наружная поверхность которых содержит рецепторы к Рс-фрагментам иммуноглобу­линов в и соответствующей части молекулы фракции системы комлемента СЗЬ. При этом иммуноглобулины в и фракция системы комплемента функционируют в качестве опсонинов (см. главу, посвященную воспале­нию). Кроме того, при реакциях повышенной чувствительности второго типа клетки разрушаются в результате активации системы комплемента по классическому пути, начальным этапом которой является образование на поверхности атакуемой клетки комплекса антиген-антитело. Клетки с фик­сированными на их поверхности иммуноглобулинами в при реакциях по­вышенной чувствительности второго типа могут также уничтожаться через взаимодействие с нейтрофилами, а также К-клетками.

Одним из клеточных эффекторов реакций повышенной чувствитель­ности второго типа являются К-клетки (киллеры). Это большие грануляр­ные лимфоциты, через функционирование которых происходит антитело­зависимая и не связанная с активацией системы комплемента реакция ци­толиза клеток, покрытых иммуноглобулинами й. В основе цитологиче­ского действия К-клеток лежит внедрение в наружную клеточную мем­брану атакуемой клетки белкового полимера киллеров перфорина. Пер- форин содержат «маленькие темные органеллы» киллеров. Полимериза­цию субстратов образования перфорина внутри киллеров и перфорацию полимером их плазматической мембраны предотвращает белок протек- тин, который содержат К-клетки. В результате перфорации наружной клеточной мембраны атакуемой клетки перфорином в нее из внеклеточ­ного сектора устремляются катионы натрия и вода. Отек клетки и рост давления в ней инициируют неконтролируемый процесс клеточной гибе­ли. К-клетки участвуют в уничтожении и элиминации патогенных микро­организмов, а также малигнизированных и инфицированных клеток, при­надлежащих организму больного.

Реакции повышенной чувствительности второго типа во многом состав­ляют патогенез системной реакции в ответ на переливание крови несовмес­тимой с организмом реципиента. Они обуславливают связаннное с генера­цией соответствующих иммуноглобулинов В-лимфоцитами реципиента разрушение пересаженных тканей. При гемолитической болезни новорож­денных эритроциты младенца разрушаются после фиксации на поверхно­сти красных кровяных клеток антител матери к эритроцитарным резус- антигенам ребенка. При аутоиммунных заболеваниях, приводящих к гемо­литической анемии и разрушению базальных мембран почечных клубоч­ков, также действует механизм реакций повышенной чувствительности второго типа. Когда молекулы лекарственных средств или продукты их биотрансформации присоединяются к поверхности эритроцитов или тром­боцитов в качестве гаптенов, то антигенная стимуляция системы иммуни­тета приводит к гуморальной цитотоксической реакции, которая обуславли­вает гемолиз и разрушение кровяных пластинок. Таково ведущее звено пато­генеза такой ятрогенной болезни как гемолитическая анемия, представляю­щей собой побочный эффект фенацетина и других лекарственных средств.

РЕАКЦИИ ПОВЫШЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

ТРЕТЬЕГО ТИПА (ОБРАЗОВАНИЕ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ)

Аллергические реакции третьего типа обусловлены циркуляцией с кровью и накоплением во внеклеточных пространствах иммунных ком­плексов антиген-антитело. Отложение значительного количества иммун­ных комплексов во внеклеточных пространствах тканей ведет к быстрой и интенсивной активации в них системы комплемента по классическому пути. При активации системы комплемента высвобождаются ее фракции со свойствами хемоатграктантов и медиаторов воспаления (см. главу, по­священную воспалению). Это ведет к выходу в ткани из кровяного русла полиморфо- и мононуклеаров, а также лимфоцитов в качестве клеточных эффекторов воспаления. Реализация алгоритма воспаления как сугубо па­тогенной реакции повреждает ткани и разрушает органы-эффекторы. В частности в местах отложения иммунных комплексов происходит агрега­ция тромбоцитов с образованием микротромбов и выделением вазоактив­ных аминов. Кроме патогенного воспаления, повреждения тканей обу­славливает так называемый реактивный лизис, когда активированные фракции системы комплемента С5-С7, вступая в соприкосновение с по­верхностью соседней клетки, связывают фракции системы комплемента С8 и С9, активация которых служит причиной цитолиза.

В местах преципитации иммунных комплексов активация мононукле- арных фагоцитов крови и тканей весьма устойчива, так как после эндоци- тоза мононуклеарам не сразу удается лизировать комплексы антиген- антитело.

При высоком уровне содержания антител в сыворотке крови преципи­тат комплексов антиген-антитело образуется в месте проникновения ан­тигена во внутреннюю среду организма. Давно известна кожная реакция, в основе которой лежит действие данного механизма гиперчувствитель­ности (реакция Артюса). Морис Артюс обнаружил, что внутрикожное введение растворимого антигена кроликам с высоким содержанием в кро­ви антител, образующих преципитаты вместе с данным антигеном, вызы­вает эритему кожи и ее отек, которые достигают максимума через 3-8 ч. В последующем отек и эритема подвергаются обратному развитию.

Реакции повышенной чувствительности третьего типа возникают в ре­зультате длительной стимуляции системы иммунитета избытком антиге­на. Длительную стимуляцию системы иммунитета антигеном обуславли­вают хронические инфекции или потеря иммунологической толерантно­сти к аутоантигенам. Длительная стимуляция системы иммунитета аллер­геном при его небольшом избытке относительно массы антител и числа их паратопов может привести к циркуляции с кровью и отложению ком­плексов антиген-антитело в тканях.

Судьба растворимых и циркулирующих с кровью иммунных комплек­сов во многом связана с активацией системы комплемента по классиче­скому пути. При этом небольшие растворимые комплексы связывают фракции системы комплемента СЗЬ. В результате блокируется реакция преципитации комплексов и их отложение в тканях, которая происходит через взаимодействие фрагментов Fc иммуноглобулинов, входящих в состав комплексов антиген-антитело. Небольшие растворимые иммун­ные комплексы, связанные с фракцией комплемента СЗЬ, присоединя­ются к поверхности эритроцитов, на которой имеются рецепторы к дан­ной фракции системы комплемента. После попадания растворимых им­мунных комплексов в селезенку вместе с эритроцитами они подверга­ются там лизису через функционирование мононуклеаров селезенки. При относительной недостаточности системы комплемента растворимые иммунные комплексы накапливаются в тканях, в сосудах, коже и поч­ках, что обуславливает их патогенное воспаление.

Иммуннокомплексные болезни - это группа заболеваний, которые объединяет связь с комплексами антиген-антитело, циркулирующими с кровью. При небольшом относительном преобладании массы и числа эпитопов антигена над числом и массой циркулирующих антител им­мунные комплексы откладываются в микрососудах органов с наиболь­шей объемной скоростью кровотока (почки и др. органы, «фильтрую­щие» кровь при системном кровообращении). При иммуннокомплекс­ных заболеваниях отложение комплексов антиген-антитело в тканях приводит к активации системы комплемента по классическому пути, что определяет рост концентрации хемоаттрактантов в месте отложения комплексов и реализацию в данном локусе алгоритма сугубо патогенно­го воспаления. Реализация алгоритма воспаления приводит в месте тка­невых повреждений к фагоцитозу нейтрофилами и мононуклеарами, де­грануляции тучных клеток и базофилов циркулирующей крови, а также обуславливает активацию Т-лимфоцитов-супрессоров (антиген кластер­ной дифференциации CD8) через их межклеточные взаимодействия с антиген-презентирующими клетками. В местах тканевых отложений иммунных комплексов организм пытается подвергнуть их деструкции и элиминации через функционирование иммуноцитов, поверхность кото­рых содержит рецепторы к Fc-фрагменту соответствующих иммуногло­булинов и фракции системы комплемента СЗ. У всех иммунокомплекс- ных болезней латентный период весьма значителен. Дело в том, что не­обходимым условием развития болезней данного вида является приоб­ретение системой иммунитета способности вырабатывать антитела, об­разующие иммунные комплексы, в результате длительной стимуляции системы соответствующим антигеном. В патогенезе иммунокомплекс- ных заболеваний критическое значение имеет размер иммунных ком­плексов. Большие по размерам комплексы нерастворимы и быстро раз­рушаются и элиминируются через реакцию системы иммунитета. Не­большие комплексы циркулируют с кровью, не преципитируя в тканях и не вызывая реакции системы иммунитета.

Поражения различных тканей при иммунокомплексных болезнях в ча­стности приводят к воспалению суставов, гломерулонефриту, миокарди­ту, поражениям кожи, которые могут обуславливать язвы, пурпуру и кра­пивницу. Воспаление селезенки может привести к перисплениту. При от­ложении иммунных комплексов в микрососудах ишемия клеток обуслав­ливает цитолиз. Гломерулонефрит вследствие иммунокомплексного по­ражения почек как синдром складывается из артериальной гипертензии, олигурии, гематурии и почечных отеков. Миокардит вызывает застойную сердечную недостаточность, которую обостряет недостаточная экскреция натрия и воды почками при гломерулонефрите. Системная иммунная ре­акция при иммунно-комплексных заболеваниях приводит к спленомега- лии, лихорадке, а также обуславливает лимфаденопатию и эозинофилию. Интенсивный расход фракций системы комплемента при ее активации в местах отложения иммунных комплексов обуславливает их патологиче­ски низкое содержание данных фракций в сыворотке крови.

Иммунокомплексный механизм повреждений тканей во многом состав­ляет патогенез таких болезней как системная красная волчанка, узелковый периартериит, склеродерма, ревматоидный артрит, анкилозирующий спон­дилит, болезнь Бехчета, болезни Рейтера и Вегенера, синдром Сегрена, а также других заболеваний. К иммунокомплексным поражениям тканей и органов ведет длительная стимуляция системы иммунитета у больных ви­русным гепатитом типа В, инфекционным мононуклеозом, цитомегалови- русной инфекцией, подострым склерозирующим панэнцефалитом, лихо­радкой Денге, инфекционным менингитом, гонореей, сифилисом и прока­зой. Длительную стимуляцию системы иммунитета как причину иммуно- комплексных болезней может обусловить злокачественный клеточный рост. Кроме того, иммунокомплексные заболевания могут быть следствием хронических воспалительных заболеваний легких и кишечника.

Морфопатоенез рассеянного склероза также отчасти составляется им­мунокомплексным воспалением в соответствующих отделах центральной нервной системы. Первичный билиарный цирроз, синдром Шанляйн- Геноха, тромбоцитопеническая пурпура - это также во многом иммуно­комплексные заболевания. Следует заметить, что данный список иммуно- комплексных болезней является далеко не полным.

РЕАКЦИИ ПОВЫШЕННОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЧЕТВЕРТОГО ТИПА (РЕАКЦИИ ЗАМЕДЛЕННОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ, ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ,

ОПОСРЕДОВАННЫЕ КЛЕТКАМИ)

Реакции этого типа обусловлены патогенными межклеточными взаи­модействиями сенсибилизированных Т-хелперов, цитотоксических Т- лимфоцитов (Т-киллеров) и активированных клеток системы мононукле- арных фагоцитов, вызванных длительной стимуляцией системы иммуни­тета бактериальными антигенами, при которой возникает относительная недостаточность способности организма элиминировать из внутренней среды бактериальные возбудители инфекционных заболеваний. Данные реакции повышенной чувствительности обуславливают туберкулезные

каверны легких, их казеозный некроз и общую интоксикацию у пациентов с туберкулезом. Кожный грануломатоз при туберкулезе и проказе в мор­фопатогенетическом отношении во многом составляется реакциями по­вышенной чувствительности четвертого типа.

Наиболее известный пример реакции повышенной чувствительности четвертого типа - это реакция Манту, развивающаяся в месте внутрикож- ного введения туберкулина больному, организм и система которого сен­сибилизированы к антигенам микобактерий. В результате реакции обра­зуется плотная гиперемированная папула с некрозом в центре, которая появляется только через несколько часов (замедленно) после внутрикож- ного введения туберкулина. Формирование папулы начинается с выхода из сосудистого русла в межклеточные пространства мононуклеарных фа­гоцитов циркулирующей крови. Одновременно начинается эмиграция из сосудистого русла полифорфонуклеаров. Затем инфильтрация нейтрофи- лами спадает, и инфильтрат начинает преимущественно состоять из лим­фоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Этим реакция Манту отличается от реакции Артюса, при которой в месте поражения накапливаются пре­имущественно полиморфонуклеарные лейкоциты.

При реакциях повышенной чувствительности четвертого типа дли­тельная стимуляция антигенами сенсибилизированных лимфоцитов при­водит в местах патологических изменений тканей к избыточно интенсив­ному и длительному высвобождению Т-хелперами цитокинов. Интенсив­ный выброс цитокинов в локусах тканевых повреждений обуславливает гиперактивацию находящихся там клеток системы мононуклеарных фа­гоцитов, многие из которых в гиперактивированном состоянии образуют тяжи эпителиоидных клеток, а некоторые сливаются между собой с обра­зованием гигантских клеток. Макрофаги, на поверхности которых экспо­нированы бактериальные и вирусные антигены, могут уничтожаться че­рез функционирование Т-киллеров (натуральных киллеров).

Реакция повышенной чувствительности четвертого типа индуцируется распознаванием чужеродного бактериального антигена сенсибилизиро­ванными по отношению к нему Т-хелперами. Необходимое условие рас­познавания - взаимодействие индукторов с антигенами, экспонированны­ми на поверхности антиген-презентирующих клеток после эндоцитоза и переработки мононуклеарными фагоцитами чужеродных иммуногенов. Еще одно необходимое условие - экспонирование антигенов в комплексе с молекулами I класса из главного комплекса тканевой совместимости. После распознавания антигена сенсибилизированные хелперы высвобож­дают цитокины и, в частности интерлейкин-2, активирующий натураль­ные киллеры и мононуклеарные фагоциты. Активированные мононукле- арные фагоциты высвобождают протеолитические ферменты и свободные кислородные радикалы, что повреждает ткани.

Натуральные киллеры составляют 75 % тех больших больших грану­лярных лимфоцитов, которые в свою очередь составляют 3-5 % общего числа лейкоцитов циркулирующей крови. Натуральные киллеры характе­ризует высокое отношение массы цитоплазмы к массе клеточного ядра в ряду других лимфоцитов. Данные лимфоциты обладают способностью уничтожать различные клетки, в том числе претерпевшие вследствие ин­фицирования вирусами трансформацию фибробласты, клетки твердых опухолей и малигнизированные клетки миелоидного ряда, микроорганиз­мы, а также незрелые клеточные формы, принадлежащие костному мозгу и вилочковой железе. Под воздействием интерлейкина-2, который высво­бождают Т-хелперы, натуральные киллеры активируются для высвобож­дения содержимого эозинофильных гранул (первичных лизосом) и ин­терферона, которые повышают число атакующих натуральных киллеров, их цитотоксичность и скорость цитолиза атакуемых клеток и микроорга­низмов. Цитолиз клеток под воздействием цитотоксических лимфоцитов происходит не быстро (в среднем за 18 ч) и связан с устойчивой актива­цией протеинкиназы С киллеров. Механизм цитолиза через функциони­рование Т-лимфоцитов состоит в действии на атакуемые клетки образуе­мого и высвобождаемого киллерами белка перфорина, который после внедрения в наружную клеточную мембрану атакуемой клетки делает ее в соответствующем участке проницаемой дли натрия и воды. Известно, что активация натуральных киллеров связана с ростом экспрессии гена онко­протеина К-гау озлокачествленных клеток.

Хроническую гранулему как следствие реакций повышенной чувстви­тельности четвертого типа характеризуют локальное и отграниченное скопление в месте повреждения ткани размножающихся лимфоцитов и фибробластов, а также явления некроза. Реакции повышенной чувстви­тельности четвертого типа обуславливают кожную сыпь при оспе, кори и лихорадке, а также сыпь, вызванную вирусом простого герпеса. При этом патологические изменения кожи - это в основном результат уничтожения цитотоксическими лимфоцитами клеток, зараженных вирусами. Кроме того, реакции повышенной чувствительности четвертого типа составляют патогенез таких инфекционных заболеваний как кандидоз, дерматомикоз, кокцидиомикоз и гистоплазмоз. При паразитарных инфекциях (лейшма- ниоз и шистозоматоз ) в качестве аллергенов при реакциях IV типа вы­ступают ферменты, высвобождающиеся из яиц паразитов, которые откла­дываются в печеночных капиллярах.

При контактном дерматите антиген проникает в организм через эпи­дермис, где его поглощают и перерабатывают клетки Лангерганса, отно­сящиеся к системе мононуклеарных фагоцитов. В дальнейшем клетки Лангерганса мигрируют в лимфатические узлы, где представляют антиген Т-лимфоцитам, что инициирует иммунную реакцию с участием Т-клеток. При контактном дерматите первичное звено патогенеза складывается из того, что чужеродные вещества способные связываться с компонентами организма (предположительно с молекулами плазматической мембраны клеток Лангерганса) образуют новые антигены, антигенная стимуляция которыми и обуславливает гиперчувствительность замедленного типа. Морфопатогенез контактного дерматита в основном составляет инфильт­рация мононуклеарами, которая достигает максимального уровня через 12-15 ч, приводит к отеку эпидермиса и его дефектам в виде пузырьков.

Контактный дерматит может обуславливать попадание в организм неко­торых химических соединений (пикрилхлорид, хроматы, парафенила- мин), которые в частности являются компонентами красителей для волос, лечебных мазей, неомицина. Кроме того, контактный дерматит вызывает попадание в кожу солей никеля, образующихся из материала никелевых застежек ювелирных изделий.

Реакции гиперчувствительности второго типа составляют патогенез отсроченных реакций повышенной чувствительности в ответ на укусы насекомых.

Глава ЗО

ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Иммунодефицит - патологическое состояние высокой предрасположенно­сти к инфекции и связанным с ней заболеваниям вследствие недостаточности системной защитной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию, обусловленной дефектами развития или приобретенными расстройствами в одном или нескольких элементах системы иммунитета организма.

Выделяют шесть основных видов иммунодефицитов:

• обусловленный нарушением образования антител, то есть дисфунк­цией продуцирующих антитела В-лимфоцитов;

• вызванный расстройствами клеточного звена иммунной системы, то есть нарушением функционирования Т-лимфоцитов;

• комбинированные иммунодефициты как результат одновременных расстройств функций В- и Т-лимфоцитов;

• вследствие недостаточного фагоцитоза;

• в результате нарушений в системе комплемента.

Первичный иммунодефицит вызывают генетически детерминированные дефекты гуморального и клеточного звена иммунной системы. Вторичный (приобретенный) иммунодефицит - это следствие целого ряда патологичес­ких состояний и заболеваний, первопричина которых не состоит в расстрой­ствах и патологических изменениях эффекторов иммунной системы. Кроме того, вторичный иммунодефицит могут вызывать побочные эффекты ле­карственных средств и лечебных воздействий. Например, у больных со зло­качественными опухолями вторичный иммунодефицит могут обусловить эффекты цитотоксических средств и ионизирующих излучений. Ко вторич­ному иммунодефициту приводят нарушения всасывания нутриентов из про­света кишечника, нефротический синдром как причина потерь иммуногло­булинов с мочой, множественная миелома с макроглобулинемией, при которых увеличен синтез аномальных иммуноглобулинов, лишенных свойств антител, сниженное образование нормальных иммуноглобулинов при голо­дании, а также многие другие заболевания и патологические процессы.

ПАТОГЕНЕЗ НАИБОЛЕЕ ИЗУЧЕННЫХ ВРОЖДЕННЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ НА УРОВНЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК

Расстройства дифференциации общего предшественника лимфоидных клеток приводят к блокаде образования Т- и В-лимфоцитов, что обуславли­вает тяжелую недостаточность системы иммунитета реакции в ответ на ее стимуляцию антигенами (табл. 30.1.). При этом из организменной реакции

Врожденные иммунодефициты

Тип клеток

Иммунодефициты в результате недостаточности и расстройств реакции на антигенную стимуляцию на уровне им му некомпетентных клеток

Некоторые из нозологических форм

Стволовые клетки

В-лимфоциты (50% всех первичных иммунодефицитов) Т-лимфоциты (10% всех врожденных иммунодефицитов) В- и Т-лимфоциты (30% первичных иммунодефицитов)

Ретикулярный дисгенез, тяжелый комбинированный дефицит с аплазией вилочковой железы, частый вариабельный иммунодефи­цит при задержке роста тела, агамма-глобулинемия, связанная с Х-хромосомой

Болезнь Брутона и другие виды врожденной гипогамма-глобули- немии, иногда сочетающиеся с тимомой, частый вариабельный иммунодефицит

Болезнь Незелофа, синдром ДиДжорджи, дефицит нуклеозид- фосфорилазы

Синдром Вискотта-Олдрича, иммунодефицит при атаксии- тел еанги эктазии

Эффектор системы иммунитета

Нарушения на уровне молекулярных иммунных систем и неспецифических клеток системы иммунитета

Некоторые из нозологических форм и патологических состояний

Нейтрофильные лейкоциты Полиморфо- и мононуклеары

Комплемент

Нейтропения, синдром ленивых лейкоцитов

Сниженная бактерицидная активность фагоцитов при хронических гранулематозных заболеваниях, дефиците миелопероксидазы, синдроме Чедиака-Хигаси (нейтрофилы и мононуклеары с дефект­ными лизосомами, недостаточной способностью к хемотаксису и высвобождению бактерицидных веществ), дефиците активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Ангионевротический отек (аномалии на уровне ингибитора С1-эстеразы), системная красная волчанка

системы иммунитета выпадает работа клеточных и молекулярных эффек­торов систем ее регуляции (Т-индукторы, Т-супрессоры и Т-хелперы, а так­же их цитокины) и клеток, через активацию которых происходит уничтоже­ние и элиминация чужеродных иммуногенов и антигенов (В-клетки, плазматические клетки, Т-лимфоциты натуральные киллеры и цитотокси- ческие Т-лимфоциты). Кроме того, при тяжелом иммунодефиците вслед­ствие недостаточности стволовых клеток неэффективен эндоцитоз моно- и полиморфонуклеарами, что отчасти связано с критическим дефицитом им­муноглобулинов в качестве опсонинов.

У некоторых больных недостаточность дифференциации клеток пред­шественниц лимфоцитов является результатом недостаточной активности аденозиндезаминазы. У 50% таких пациентов к положительному результа­ту приводит переливание нормальных эритроцитов, содержащих данный фермент. При длительном течении заболевания, когда иммунодефицит со­провождается атрофией эпителия вилочковой железы, требуется дополни­тельное лечение экстрактами нормальной вилочковой железы (тимозин и

др.). Тяжелый комбинированный иммунодефицит, вызванный полным от­сутствием предшественников не только иммунокомпетентных, но и всех миелоидных клеток, получил название ретикулярного дисгенеза. Заболева­ние приводит к смерти вскоре после рождения.

У детей с недостаточностью стволовых клеток нормальная реактивность иммунной системы может быть восстановлена трансплантацией гистосов- местимого с организмом донора костного мозга от его брата или сестры.

В-лимфоцит - это иммунокомпетентная клетка, образуемая сумкой Фаб­рициуса, органом, локализация которого у млекопитающих до сих пор не выяснена. В-лимфоциты составляют 30 % всех циркулирующих с кровью лимфоцитов и сконцентрированы в фолликулярной зоне лимфатических узлов. В-лимфоциты образуют иммуноглобулины, таким образом участвуя:

• в системной защитной реакции, направленной против патогенных мик­роорганизмов;

• в иммунном надзоре за клетками своего организма, то есть в цитоли­зе потенциально злокачественных клеток;

• в антитело-зависимой клеточной реакции цитотоксичности и реак­циях повышенной чувствительности.

Как антитело-продуцирующие клетки В-лимфоциты образуют комплек­сы антиген-антитело. При образовании комплексов на поверхности объек­тов фагоцитоза иммуноглобулины начинают функционировать в качестве опсонинов, что повышает эффективность защитной реакции фагоцитоза. Образование на поверхности объектов фагоцитоза комплексов антиген-ан- титело активирует систему комплемента по классическому пути. Актива­ция системы комплемента служит инициирующим моментом воспаления. Поэтому недостаточность образования В-клетками иммуноглобулинов при­водит к недостаточности воспаления как защитной реакции, направленной на элиминацию носителей чужеродных антигенов. В-лимфоциты, секрети- рующие широкий спектр цитокинов, - необходимый эффектор системы ре­гуляции системной иммунной реакции. В клетках-предшественниках В-лим­фоцитов есть цитоплазматические иммуноглобулины. При этом поверхность клеток-предшественников иммуноглобулинов не содержит. Маркерами зре­лости В-лимфоцитов являются антигены их наружной клеточной поверхно­сти и цитоплазмы. Зрелые В-лимфоциты несут на наружной поверхности иммуноглобулины и рецепторы фракций системы комплемента. Антигены- маркеры зрелости (нормальной окончательной дифференциации) В-лимфо­цитов - это СЭ9, СОЮ, СО 19, С020, С024, Рс-рецептор, В1, ВА-1, В4 и 1а.

Связанная с Х-хромосомой агамма-глобулинемия (болезнь Брутона) - первичный иммунодефицит, в основе которого лежит задержка нормаль­ной дифференциации В-лимфоцитов. Болезнь Брутона встречается только у мужчин. Вследствие такой задержки у больного младенца нет своих зре­лых В-лимфоцитов и эндогенных гамма-глобулинов плазмы крови. Заболе­вание начинает проявлять себя с шестимесячного возраста, в котором из плазмы крови ребенка элиминируются иммуноглобулины матери. В резуль­тате иммунодефицита, несмотря на нормальные свойства Т-лимфоцитов, у больного возникают очаги гнойной инфекции разной локализации. Имму­

нодефицит усиливается вследствие синдрома нарушенного кишечного вса­сывания, обычно связанного с лямблиозом. В частности, синдром составля­ют полиартрит, системный коллагеноз, вызывающий распространенный васкулит, а также дерматомиозит, который у части больных приводит к ле­тальному исходу.

Транзиторная гипогамма-глобулинемия - иммунодефицит, схожий в сво­их проявлениях с болезнью Брутона и обусловленный замедленным ста­новлением иммунной системы у новорожденных. В результате после эли­минации иммуноглобулинов матери из плазмы ребенка в ней некоторое время нет зрелых В-лимфоцитов и достаточной концентрации гамма-глобулинов.

Связанная с полом гипогаммаглобулинемия при нормальном или повы­шенном содержании иммуноглобулинов М в плазме крови. Этот первичный иммунодефицит характеризуют дефицит иммуноглобулинов в и А при нор­мальной или повышенной концентрации в плазме крови иммуноглобули­нов М. У больных в плазме крови выявляют В-клетки, способные образо­вывать и нести на своей поверхности иммуноглобулины М. Грубых дисфункций Т-лимфоцитов нет. В основе синдрома лежит задержка транс­формации продуцирующих иммуноглобулины М В-клеток в более зрелую форму В-лимфоцитов, образующую иммуноглобулины в. Большинство больных - женщины. Синдром часто возникает одновременно с нейтропе- нией, тромбоцитопенией, гемолитической анемией и В-клеточной лимфо- мой. Приобретенный иммунодефицит с аналогичным патогенезом вызыва­ют краснуха, недостаток транскобаламина II. Врожденный и наследуемый по аутосомно-рецессивному типу недостаток в организме транскобаламина II (транспортный белок, вовлеченный в метаболизм витамина В_|2), может приводить к полному отсутствию в плазме крови гамма-глобулинов, агам- маглобулинемии. Врожденный недостаток витамина В_|2 ведет к мегалобла- стической анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении, снижающим об­щую резистентность организма, что вкупе с иммунодефицитом делает прогноз особенно неблагоприятным.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - весьма вариабельное в сво­их клинических проявлениях врожденное иммунопатологическое состояние, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Кроме того, наследо­вание тяжелого комбинированного иммунодефицита может быть связано с Х-хромосомой. В Соединенных Штатах этот иммунодефицит чаще выявля­ют у черных младенцев в возрасте до пяти месяцев. В основе тяжелого ком­бинированного иммунодефицита лежат дисфункции как В-, так и Т-лимфо­цитов. Исследование иммунологического статуса больных выявляет:

• сниженную концентрацию иммуноглобулинов в плазме крови или их полное в ней отсутствие;

• нарушение клеточного звена иммунитета, которое проявляет себя полным угнетением реакции интенсификации митоза Т-клеток в от­вет на действие специфических для них митогенов (фитогемагглю- тинина и др.);

• снижение содержания в крови как В-, так и Т-лимфоцитов;

• угнетения образования интерлейкина-2 клетками иммунной системы.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит вызывают:

• наследственная недостаточность энзима аденозиндеаминазы;

• врожденный дефицит энзима пуриннуклеозидфосфорилазы;

• генетически детерминированный дефект белков, которые, связываясь с дезоксирибонуклеиновой кислотой, определяют экспрессию генов из главного комплекса тканевой совместимости (система антигенов лейкоцитов человека).

Кроме того, тяжелый комбинированный иммунодефицит считают вари­антом болезни Незелофа.

Клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефици­та складываются из сыпи, похожей на сыпь у больных корью, а также час­тых легочных инфекций (Candida, Pneumocystis carinii, вирус Эпштейн-Бар­ра, возбудитель ветряной оспы и др.). Нередкой является гиперпигментация кожи.

Частый вариабельный иммунодефицит (англ. - common variable immunodeficiency) - это наследуемое по аутосомно-рецессивному типу на­рушение реакции системы иммунитета организма в ответ на антигенную стимуляцию, которое характеризует снижение концентрации в плазме кро­ви иммуноглобулинов большинства изотипов. При вариабельном иммуно­дефиците клетки-предшественники В-лимфоцитов циркулируют с кровью, но не дифференцируются до зрелых форм. Кроме того, у больных выявля­ют дефекты развития Т-клеток, которые не служат первопричиной рас­стройств клеточного звена иммунитета. Частым этот вид врожденного ком­бинированного иммунодефицита называют потому, что его частота среди всех видов первичного иммунодефицита высока и составляет 20-90 случа­ев на миллион населения.

Заболевания и синдромы, связанные с частым вариабельным иммуно­дефицитом, начинают выявлять с двенадцатилетнего возраста. Их спектр широк. В этой связи это иммунопатологическое состояние получило назва­ние вариабельного. Чаще всего больные с вариабельным иммунодефици­том страдают от различных бактериальных инфекций, вызывающих отиты, синуситы, пневмонии. Нередко их беспокоят поносы неизвестного проис­хождения, которые выступают основным симптомом синдрома нарушенно­го кишечного всасывания у таких пациентов. Синдром нарушенного кишеч­ного всасывания часто сопровождается энтеритом, ахлоргидрией и ведет к пернициозной анемии. Синдром нарушенного кишечного всасывания у боль­ных вызывается и холестазом той или иной степени, в частности, связан­ным с лямблиозом.

Основное звено патогенеза вариабельного иммунодефицита - это бло­кирование дифференцировки клеток-предшественников В-лимфоцитов до зрелых форм (рис. 30.1). Предположительно одним из этиологических фак­торов вариабельного иммунодефицита считают вирус Эпштейна-Барра. Его патогенные эффекты могут резко угнетать образование иммуноглобулинов зрелыми В-лимфоцитами, нарушать гпикозилирование антител или воздей­ствовать на Т-лимфоциты таким образом, что они начинают подавлять син­тез иммуноглобулинов.

Рс-рецептор СЗ-рецептор

шественница иммуно- лимфоцит с поверхностными клеточной дифференциации компетентных клеток иммуноглобулинами на клеточной поверхности

Рис. 30.1. Принципиальная схема дифференциации В-лимфоцитов

Исследование плазмы крови больных с вариабельным частым иммуно­дефицитом позволяет выявить значительную гипогаммаглобулинемию. Из результатов специальных исследований больных с данным иммунодефици­том можно выделить снижение активности 5‘-нуклеотидазы в лимфоцитах пациентов с данным видом иммунодефицита. У таких больных риск разви­тия рака желудка в 50 раз выше, чем у представителей основной популяции. Активность этого фермента снижена в лимфоцитах у 70 % больных с час­тым вариабельным иммунодефицитом. Падение секреции гастрина под вли­янием бомбезина после инъекции пептида является маркером частого ком­бинированного иммунодефицита у больных с высоким риском рака желудка.

Врожденные иммунодефициты, связанные с расстройствами системной иммунной реакции исключительно на уровне Т-лимфоцитов, у больных с недостаточной реакцией системы иммунитета в ответ на антигенную сти­муляцию встречаются весьма редко. Врожденные дефекты свойств Т-лим- фоцитов почти всегда приводят к недостаточному образованию антител В- лимфоцитами. Дело в том, что большинство белковых антигенов и гапте- нов обладают свойством стимулировать систему иммунитета для образования антител лишь при условии ненарушенного функционального состояния как Т-лимфоцитов, так и В-клеток. Полное отсутствие в организ­ме нормальных Т-лимфоцитов лишает его систему иммунитета способности реагировать образованием антител в ответ на стимуляцию Т-лимфоцит-за- висимыми антигенами. В этой связи можно считать, что вне зависимости от первопричины недостаточной реакции системы иммунитета в виде избира­тельного дефекта В- или Т-лимфоцитов, иммунодефицит на уровне имму- нокомпетентных клеток всегда отчасти является комбинированным, то есть его патогенез состоит из дисфункций иммунной системы как на уровне Т- клеток, так и В-лимфоцитов.

Т-лимфоциты участвуют в защитных реакциях, направленных на эли­минацию из организма возбудителей внутриклеточных инфекций. Каждая Т-клетка имеет специфический рецептор, благодаря которому и распознает антиген во взаимодействии с мононуклеаром. Т-лимфоцит распознает ан­тигены возбудителей внутриклеточных инфекций в комплексе с молекула­ми из главного комплекса тканевой совместимости на поверхности анти­ген-презентирующей клетки. В результате образования комплекса, состоя­щего из Т-клеточного рецептора и антигена, происходит индукция клональ­ной экспансии лимфоцитов с образованием эффекторных клеток и клеток памяти, что обеспечивает специфическую реакцию приобретенного имму­нитета.

Т-хелперы распознают антигены возбудителей внутриклеточных инфек­ций, экспонированные на поверхности мононуклеарных фагоцитов в комп­лексе с молекулами второго класса из главного комплекса тканевой совмес­тимости (ГКТС). После распознавания Т-хелперы секретируют цитокины, и в частности гамма-интерферон. Через секрецию цитокинов хелперы дей­ствуют как клеточные эффекторы регуляции системной иммунной реакции. В результате их действия в данном качестве активируются цитотоксические лимфоциты и натуральные киллеры, которые уничтожают инфицирован­ные клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены возбуди­телей внутриклеточных инфекций, которые экспонированы на поверхнос­ти атакуемых клеток в комплексе с гликопротеинами из первого класса молекул ГКТС.

Поэтому недостаточность системной иммунной реакции, связанная пре­имущественно с дисфункциями системы иммунитета на уровне Т-лимфо- цитов, приводит к частым болезням, в основе которых лежат вирусные, бак­териальные и паразитарные внутриклеточные инфекции.

Диагноз врожденной аплазии вилочковой железы (синдромы ДиДжорд- жи, Незелофа) становится ясным вскоре после рождения, так как синдром как патологическое состояние всего организма включает врожденные поро­ки сердца и первичный гипопаратиреоз. В результате гипопаратиреоза у таких больных уже через 24 часа после рождения развивается гипокальци- емия как причина тетании, то есть перемежающихся судорог. Синдром ДиД- жорджи представляет собой результат нарушения эмбрионального разви­тия на двенадцатой неделе беременности, когда не происходит нормального формирования вилочковой и паращитовидных желез из третьего и четвер­того парных выпячиваний эмбриональной глоточной эктодермы. У многих больных нет полной аплазии железы; она лишь частична при нередкой ано­мальной локализации. Из-за недоразвития вилочковой железы стволовые клетки не могут дифференцироваться в Т-лимфоциты, и «тимус-зависимые» элементы лимфоидной ткани организма характеризует пониженное содер­жание лимфоцитов. В результате у больных выявляют патологически низ­кое содержание Т-лимфоцитов в циркулирующей крови. Если больные вы­живают, несмотря на сердечную недостаточность вследствие врожденного порока сердца, то причиной летального исхода служат осложнения соот­ветствующих инфекционных заболеваний. Дело в том, что у таких больных практически нет нормальной реакции клеточного иммунитета, хотя их им­мунная система способна уничтожать возбудителей бактериальных инфек­ций. Система иммунитета у больных с синдромами ДиДжорджи и Незело­фа обладает способностью продуцировать антитела в ответ на стимуляцию антигенами, но эта реакция ослаблена, так как системную иммунную реак­цию не обеспечивает должным образом взаимодействие Т- и В-лимфоци-

тов. У больных с аплазией вилочковой железы «... иммунореактивность вос­станавливается при трансплантации тимуса новорожденных, но, если транс­плантат подобран неудачно, он отторгается “неблагодарными” клетками хо­зяина, созреванию которых сам же и способствовал» (Ройт).

Синдром Вискота-Олдрича относится к первичным иммунодефицитам вследствие выпадения из системной иммунной реакции нормальной рабо­ты как Т-, так и В-лимфоцитов. В частности, синдром характеризует тром- боцитопения, которую у части больных выявляют сразу после рождения. Наследование синдрома связано с полом. Его возникновение определяет патогенный рецессивный аллель гена болезни. Первопричина болезни со­стоит в патологическом изменении функционального состояния мононук- леарных фагоцитов, которое определяет невозможность индукции систем­ной иммунной реакции через взаимодействие антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита. Дело в том, что мононуклеарные фагоциты у боль­ных с синдромом не обладают способностью переработки для представле­ния иммуноцитам полисахаридных антигенов. В результате система имму­нитета не обладает способностью вырабатывать антитела, комплементарные по отношению к полисахаридным антигенам некоторых патогенных мик­роорганизмов {Hemophilus influenzae, пневмококки и др.). В данном случае первопричина иммунодефицита на уровне мононуклеарных фагоцитов оп­ределяет вторичную специфическую недостаточность антителообразования В-клетками. Если сначала по ходу онтогенеза исследование функций имму- нокомпетентных клеток in vitro не выявляет аномалий, то затем они возни­кают. Больные с синдромом часто страдают от повышенной кровоточивос­ти, связанной с тромбоцитопенией, подвержены малигнизации клеток лимфоретикулоэндотелиальной системы и частым инфекционным заболе­ваниям, которые вызывают соответствующие возбудители.

Иммунодефицит у больных с атаксией-телеангиэктазией. Атаксия - не­способность координации мышц при произвольных движениях. Телеанги- эктазия - локальное расширение капилляров и мелких концевых артерий. Атаксия-телеангиэктазия представляет собой моногенную болезнь, насле­дуемую по аутосомно-рецессивному типу. Кроме атаксии и телеангиэкта- зии болезнь характеризуют частые или хронические инфекции. Примерно у 80% больных в сыворотке крови и секретах почти нет иммуноглобули­нов А. У большинства пациентов патологически снижена не только концен­трация иммуноглобулинов А в секретах и сыворотке, но и содержание в них иммуноглобулинов G. Болезнь в морфопатогенетическом отношении харак­теризуют аутоантитела к иммуноглобулинам А, гипоплазия вилочковой же­лезы, лимфопения, а также сниженная реакция Т-лимфоцитов в ответ на эффект митогенов. Предположительно основным звеном патогенеза имму­нодефицита у больных с атаксией-телеангиэктазией можно считать недо­статочные влияния со стороны Т-лимфоцитов на развитие В-клеток или дефицит их регуляторных влияний в качестве супрессоров.

Иммунодефищты как следствия врожденного недостатка активнос­ти аденозиндезаминазы и нуклеозидфосфорилазы. Если врожденный дефи­цит активности аденозиндеаминазы служит причиной иммунодефицита вследствие патологического изменения функционального состояния как Т-, так и В-лимфоцитов, то наследственный недостаток активности нуклеозид- фосфорилазы обуславливает иммунодефицит преимущественно на уровне Т-клеток.

Первичные одновременные нарушения дифференциации как В-, так и Т-лимфоцитов, приводящие к врожденному комбинированному иммуно­дефициту, связаны с наследуемым по аутосомно-рецессивному типу недо­статком фермента аденозиндеаминазы. Ген энзима локализован на длин­ном плече 22 аутосомы. Сам фермент представляет собой молекулу с массой в 38 килодальтон. Дефицит энзима ведет к накоплению в клетках аденози- на, деоксиаденозина, аденозинтрифосфата, Б-аденозилгомоцистеина и деоксиаденозинтрифосфорной кислоты. Деоксиаденозинтрифосфат - это мощный естественный ингибитор фермента дифосфатредуктазы, который участвует в синтезе пуринов. Рост в клетках концентрации аденозина уг­нетает внутриклеточное метилирование дезоксирибонуклеиновой кисло­ты (ДНК), что служит причиной цитолиза. Кроме того, врожденный недо­статок аденозиндезаминазы угнетает синтез Б-аденозилметионина, который является донатором метильных групп для ДНК. Деоксиаденозин- трифосфорная кислота (дАТФ) при ее накоплении в клетках тормозит ак­тивность рибонуклеотидредуктазы, без достаточного уровня которой не происходит фазы Б цикла клеточного роста. Это ведет к прекращению синтеза ДНК и включению дАТФ в полиаденилированную рибонуклеино­вую кислоту (РНК), что угнетает синтез РНК и разделение ДНК на отдель­ные нити. В результате не происходит дифференциации клеток-предше- ственников В- и Т-лимфоцитов. Врожденный дефицит аденозиндеаминазы вызывает тяжелый комбинированный иммунодефицит у 40% больных с этим синдромом.

Иммунодефицит, обусловленный недостатком аденозиндезаминазы, чаще всего проявляет себя кандидозом полости рта, трудно устранимым поносом, задержкой роста и другими инфекциями и дефектами развития. Общее число лимфоцитов в крови находится на уровне более низком, чем 0,5*10⁹/л. Осо­бенно мало в крови Т-лимфоцитов. Лимфопения (патологически низкое со­держание лимфоцитов в крови) приводит к эозинофилии. В моче и сыворот­ке крови больных повышено содержание аденозина и деоксиаденозина.

Врожденный дефицит активности нуклеозидфосфорилазы наследует­ся по аутосомно-кодоминантному типу. Расстройства пуринового обмена у больных с иммунодефицитом обуславливают аккумуляцию в иммуноком- петентных клетках деоксигуанозинтрифосфата, что приводит к иммуноде­фициту через торможение в них активности рибонуклеотидредуктазы. Вслед­ствие низкой активности рибонуклеотидредуктазы блокируется деление клеток и преимущественно на уровне Т-клеток возникает иммунодефицит. Данный иммунодефицит приводит к частым инфекциям легких, мочевыво­дящих путей. Нередко иммунодефициту сопутствуют аутоиммунная гемо­литическая анемия и гипоплазия клеточных элементов костного мозга. В циркулирующей крови выявляют патологически низкое содержание Т-кле­ток, в моче и сыворотке крови аномально высокое содержание мочевой кис­лоты (признак цитолиза неспособных к клональной экспансиии иммуно- компетентных клеток). Кроме того, в сыворотке крови возрастает концент­рация свободных инозина и гуанозина.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЗАЩИТНОЙ РЕАКЦИИ ФАГОЦИТОЗА

КАК ПРИЧИНА ИММУНОДЕФИЦИТА

Хронический грануломатоз обуславливает неспособность моно- и по- лиморфонуклеаров синтезировать активные кислородные радикалы, что связано с дефектом строения цитохрома Ь_24Р который обычно активируется параллельно с активацией фагоцитов. В результате недостаточного образо­вания свободных кислородных радикалов в активированных фагоцитах объекты фагоцитоза не уничтожаются через действие свободных кислород­ных радикалов. Известно, что многие патогенные микроорганизмы содер­жат каталазу, инактивирующую перекись водорода. После фагоцитоза та­ких бактерий нейтрофилами с недостаточной активностью глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы, в фагосомах вообще не образуются активные соединения кислорода, из действия которых во многом состоит бактерицидный эффект фагоцитов. В результате не наступает конечный этап фагоцитоза, т. е. унич­тожение патогенных микроорганизмов.

При болезни Чедиака-Хигаси нарушения структуры и функционального состояния лизосом обуславливают недостаточность защитной реакции фа­гоцитоза, что приводит к частым гнойным инфекциям.

При редком врожденном заболевании недостаточности миелоперокси- дазы фагоцитов недостаточная резистентность больных служит причиной частых кандидозов.

При «синдроме ленивых нейтрофилов» патогенез в основном составля­ется низкой чувствительностью полиморфонуклеаров по отношению к хе- моаттрактантам.

ВРОЖДЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ КАК РЕЗУЛЬТАТ НАСЛЕДСТВЕННЫХ РАССТРОЙСТВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Представляется возможным выделить три основных вида наследственных расстройств системы комплемента как причин первичного иммунодефицита:

• Дефекты ингибиторов системы комплемента, которые на уровне все­го организма обуславливают избыточный уровень активации систе­мы комплемента как причины патогенно избыточного потребления ее фракций.

• Генетически детерминированные дефекты строения фракций систе­мы комплемента.

• Наследственный абсолютный дефицит определенных фракций сис­темы комплемента.

Наследственная ангиоэдема (ангионевротический отек) обусловлен де­фектом синтеза ингибитора С1-эстеразы. В результате пациенты страдают от периодических обострений ангионевротического отека, в основе кото­рых лежат пароксизмы неограниченной активации системы комплемента. При этом чаще всего патологически изменяется структура верхних дыха­тельных путей (ангионевротический отек гортани может быть причиной асфиксии), органов желудочно-кишечного тракта. Причина состоит в том, что в данных локусах соприкосновения внутренней среды организма с внеш­ней через соответствующие барьеры наиболее интенсивно первичное взаи­модействие экзогенных антигенов с системой иммунитета организма.

Есть два вида наследственного ангионевротического отека. Первый обус­ловлен полным отсутствием экспрессии гена ингибитора С1 эстеразы. При другом соответствующий ген экспрессирует ингибитор с патологически измененной структурой.

У больных с иммунодефицитом, обусловленным недостатком фракции системы комплемента СЗ, часто возникают гнойные инфекции. Дефицит фракции системы комплемента СЗ приводит к недостаточности иммунной адгезии фагоцитирующих клеток через низкое содержание нормальной СЗ в качестве опсонина на поверхности объекта фагоцитоза. Кроме того, дефицит СЗ приводит к недостаточно полной активации системы комплемента как за­щитной реакции, направленной на уничтожение бактериальных возбудите­лей. При этом недостаточность активации системы комплемента сама по себе представляет звено патогенеза иммунодефицита. Механизмы развития наслед­ственного дефицита СЗ различны. Дефицит данной фракции системы комп­лемента может быть обусловлен недостаточным синтезом СЗ и отсутствием экспрессии ее инактиватора (причина избыточного катаболизма СЗ). Патоге­нетически обоснованной терапией больных с иммунодефицитом вследствие недостатка фракции системы комплемента СЗ является переливание плазмы крови доноров без дефицита данной фракции.

Семейная дисфункция фракции комплемента С5 в частности характери­зует больных с синдромом Лейнера, при котором больные страдают от сис­темного себорейного дерматита, тяжелого поноса, и частых бактериальных инфекций при инвазии во внутреннюю среду преимущественно грам-нега- тивных микроорганизмов. У пациентов, страдающих от системной красной волчанки, выявляют наследственный дефицит фракции системы компле­мента С2, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.