Технологический процесс производства таблеток

Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.

В настоящее время известно два основных метода получения таблеток: путем прямого прессования веществ и через гранулирование.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование (см. рисунок).

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их взвешиванию и просеиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеиватели вибрационного принципа действие.

Смешивание

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. – получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией.  На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего – червячная или зетобразная.

Гранулирование

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания.

Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Технологический процесс производства таблеток

Влажное гранулирование  состоит из следующих операций:

• Измельчение веществ в тонкий порошок. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38.

• Увлажнение порошка раствором связывающих веществ. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5%-й крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для того чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5–1 г) сжимают между большим и указательным пальцами; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15–20 см  (недостаточное увлажнение). Увлажнение проводят в смесителе с S (сигма)-образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17–24 об/мин, а задняя – 8–11 об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

• Протирание полученной массы через сито (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3–5 мм (№ 20, 40 и 50). Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание  попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

• Высушивание и обработка гранулята. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30–40 ºC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2 % [2, 9].

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители-грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3–5 мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3–10 мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования – центробежный смеситель-гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки составляет 20–24 ч, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если активное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время  под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам [2].

Прессование

Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование – образование таблетки, ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов [2].

Прямое прессование

Это процесс прессования негранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3–4 технологические операции и таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием   порошков. Однако, несмотря на кажущиеся  преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков [2].

Одним из методов подготовки биологически активных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – получение таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости  и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую и аскорбиновую кислоты.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести негранулированных порошков, качественным смешиванием сухих биологически активных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.