53. Класифікація мутацій: генні, геномні, хромосомні аберації.

Мутації можна об'єднати в групи - класифікувати за характером прояву, за місцем або рівнем їх виникнення.

Мутації за характером прояву - бувають домінантними і рецесивними. Більшість з них рецесивні і не проявляються у гетерозигот. Як правило, мутації шкідливі, бо порушують чітко збалансовану систему біохімічних перетворень. Домінантні мутації проявляються зразу у гомо- і гетерозиготного організму, здебільшого такі особини нежиттєздатні і гинуть на ранніх стадіях онтогенезу.

Мутації часто знижують життєстійкість або плодючість. Мутації, які різко впливають на життєздатність, частково або повністю зупиняють розвиток, називаються напівлетальними, а несумісні з життям - летальними. У людини до таких мутацій належить рецесивний ген гемофілії.

Мутації за місцем виникнення. Мутації, що виникають у соматичних тканинах, отримали назву соматичних мутацій. Соматичні клітини складають популяцію, утворену при безстатевому розмноженні (поділ клітин). Соматичні мутації обумовлюють генотипну різноманітність тканин, часто не передаються по спадковості і обмежені тим індивідуумом, у якому вони виникли. Соматичні мутації виникають у диплоїдних клітинах, тому проявляються тільки за домінантними генами або за рецесивними, але в гомозиготному стані. Чим раніше в ембріогенезі людини виникла мутація, тим більша ділянка соматичних клітин відхиляється від норми. І навпаки, чим пізніше в процесі розвитку організм зазнає мутаційного впливу, тим менша та ділянка тканини, яка утворюється із мутаційної клітини. Наприклад, забарвлення райдужної оболонки ока - білий або карий сегменти на блакитній райдужці - зумовлені соматичною мутацією. Вважають, що наслідком соматичних мутацій є ракове переродження. Злоякісний ріст викликається канцерогенами, серед яких найбільш негативні - проникаюча радіація й активні хімічні сполуки (речовини).

І хоча соматичні мутації не успадковуються, вони знижують репродуктивні можливості організму, в якому виникли.

Мутації, що виникають в гаметах або в клітинах, з яких вони утворюються, отримали назву генеративних, або термінальних мутацій. Чим раніше в статевих клітинах виникає мутація, тим більшою буде частка статевих клітин, які нестимуть нову мутацію. Верхня межа частки клітин, які будуть містити індуковану або спонтанну мутацію, складає 50 відсотків.

Існує думка, що найбільша кількість мутацій у статевих клітинах виникає в овоцитах. Оскільки сперматогонії зазнають постійного поділу, то серед них може відбуватися відбір проти мутацій, які зумовлюють шкідливий ефект, і частота мутацій знижується до часу статевої зрілості. Жінка, навпаки, народжується майже з усіма мутантними змінами, в лінії статевих клітин немає паралельного мітотичного відбору. Овоцити не тільки не зазнають мітозу, вони залишаються малоактивними впродовж десятиліть, доки не стануть яйцеклітинами. За цей період овоцити старіють, стають непропорційно чутливими до спонтанної мутації.

На статеві клітини найбільший вплив спричиняють цезій-137, стронцій-90 і вуглець-14.

Генеративні мутації при статевому розмноженні передаються наступним поколінням. Домінантні мутації з'являються вже в першому поколінні, а рецесивні - тільки в другому і наступних поколіннях, з переходом у гомозиготний стан.

Мутації за характером зміни спадкового матеріалу:

1. Зміни, зумовлені заміною одного або декількох нуклеотидів у межах одного гена, називають генними, або точковими мутаціями. Вони обумовлюють зміни як у будові білків, так і функційної активності білкової молекули.

2. Зміни структури хромосом називають хромосомними мутаціями або абераціями. Такі мутації можуть виникнути в результаті втрати частини хромосоми (делеція), подвоєння частини хромосоми (дуплікація), відриву і повороту частини хромосомі на 180° (інверсія). Якщо зміна торкається життєво важливих ділянок гена, то така мутація призведе до смерті. Так, втрата невеличкої ділянки 21-ї хромосоми у людини викликає тяжке захворювання крові - гострий лейкоз. В окремих випадках відірвана ділянка хромосоми може приєднатися до негомологічної хромосоми (транслокація), що призведе до нової комбінації генів і зміни їх взаємодії.

3. Зміни каріотипу, кратні або некратні гаплоїдному числу хромосом називають геномними мутаціями. Внаслідок порушення розходження пари гомологічних хромосом під час мейозу в одній із утворених гамет міститься на одну хромосому менше, а в іншій на одну хромосому більше, ніж за нормального гаплоїдного набору. Злиття такої аномальної гамети з нормальною гаплоїдною гаметою при заплідненні призводить до утворення зиготи з меншою або більшою кількістю хромосом порівняно з диплоїдним набором, характерним для цього виду.

Соматичні мутації - це зміни спадкового характеру в соматичних клітинах, які виникають на різних етапах розвитку особини. Вони часто не передаються по спадковості, а залишаються, доки живе організм, що зазнав мутаційного впливу.

Геномні, хромосомні і генні аберації в соматичних клітинах є наслідком дії мутагенних чинників. У людини це етіологічні фактори спадкових хвороб. Захворювання, зумовлені геномними (зміна числа хромосом) і хромосомними (зміна структури хромосом) мутаціями, називаються хромосомними хворобами. Зміна числа хромосом визначається подвоєнням або зменшенням всього набору хромосом. Це призводить до поліплоїдії або гаплоїдії (відповідно). Лишні або видалення однієї або декількох хромосом призводить до гетероплоїдії або анеуплоїдії. Зміна структури хромосом - це перебудови або аберації. При цьому порушується збалансованість набору генів і нормальний розвиток організму. Як наслідок хромосомного дисбалансу відбувається внутрішньоутробна загибель ембріона або плоду, виникають уроджені вади розвитку. Чим більша кількість хромосомного матеріалу зазнала мутаційного ефекту, тим раніше захворювання з'явиться в онтогенезі і тим вагоміші будуть порушення фізичного і психічного розвитку особини. Характерна риса хромосомного дисбалансу - множинність вад розвитку різних органів і систем.

Хромосомні хвороби складають близько 0,5-1 % всіх спадкових хвороб людини.

Генні, або точкові мутації - це результат молекулярних змін на рівні ДНК. У людини вони викликають генні хвороби. У людини описані наступні види генних мутацій, які призводять до розвитку спадкових хвороб: нісенс, нонсенс, зміщення рамки зчитування, делеції, вставки (інсерції), порушення сплайсингу, збільшення числа (експансії) тринуклеотидних повторів. Мутації ділянок, що транскрибуються (які визначають амінокислотну послідовність у молекулі білка, що синтезується), призводять до синтезу аномального продукту. Мутації ділянок, що транскрибуються, можуть призвести до зменшення швидкості синтезу білка.

Фенотипно генні мутації виявляються на молекулярному, клітинному, тканинному і органному рівнях. Число генних хвороб складає близько 3500-4500.

Генні мутації поділяють на односайтові і багатосайтові. Односайтові - це такі, які торкаються змін одного сайту, багатосайтові - охоплюють декілька сайтів генного локусу.

Розрізняють генні мутації прямі й обернені. Прямі мутації - це мутації, які інактивують гени дикого типу і зумовлюють появу мутантного типу. Обернені мутації, або зворотні, - зміни до висхідної форми від мутантної.

Більшість генів стійкі до мутацій, але окремі гени зазнають мутацій досить часто.

Соматичні мутації зумовлюють генотипну різноманітність тканин однієї особини і здебільшого не передаються по спадковості при статевому розмноженні. При безстатевому розмноженні, якщо організм розвивається з однієї клітини або групи клітин, в яких виникла мутація, - такі зміни можуть передаватися нащадкам. Соматичні мутації використовують у організмів, які розмножуються вегетативно. Соматичні мутації складають основу селекції культурних рослин, зокрема цитрусових.

54. Мутаційна мінливість у людини та її фенотипові прояви. Мозаїцизм.

Якщо хромосомна або генна мутації розвиваються після першого мітотичного поділу зиготи, то пошкодження зазнає тільки частина соматичних клітин і індивід буде мозаїчним за даним геном. Таке явище отримало назву мозаїцизм. В одних клітинах буде функціонувати нормальний алель, в інших - мутантний, або патологічний. При цьому, на відміну від летальності, при ураженні всіх клітин, у мозаїчному стані не обов'язково порушується життєдіяльність організму, виникає функціональний мозаїцизм. Якщо мутація домінантна, вона проявиться у відповідних клітинах і призведе до тяжкого захворювання. Якщо мутація в клітинах на ранніх стадіях розвитку зародка рецесивна, то її ефект проявиться тільки у гомозигот. Частота виникнення мозаїчних форм невисока. Соматичний мозаїцизм доведено при 30 генних хворобах (синдром Олпарта, синдром Марфана, туберозний склероз тощо). Соматичний мозаїцизм виявляють при злоякісних новоутвореннях. Явище мозаїцизму може спостерігатися при хромосомній анеуплоїдії - 47, XX (+13) /46, XX або 47, ХY (+13) / 46, ХY, тобто частина клітин у особини жіночої або чоловічої статі містить нормальний набір хромосом (46 XX або 46 XY), а в частини - явище трисомії (47, XX (+13) або 47, XY (+13)).

Іноді під час другого мейотичного поділу направляючі тільця не зникають, а зберігаються. Так виникає двоклітинне яйце, яке може бути запліднене X і Y-сперміями, і виникає рідкісний тип гермафродитизму - мозаїцизм гонад. У суб'єкта міститься оваріальна тканина поряд з тестикулярною, з мозаїцизмом XX і XY-клітин. Описані випадки мозаїцизму у пацієнтів з хворобою Дауна - 46, XY / 47, XY, +21 або 47 XX +21 / 46, XX.

Патологія може виникнути з трисомної зиготи внаслідок втрати однієї з 21 хромосоми в мітотичному поділі або з нормальної зиготи в результаті мітотичного нерозходження. Наявність у мозаїків клітин з нормальним каріотипом зумовлює кращий психічний розвиток, ніж у хворих при чистій трисомії 21. Сучасні молекулярно-генетичні методи дозволяють діагностувати мозаїцизм на клітинному та тканинному рівнях.

Методами аналізу генів людини (визначення групи зчеплення, локалізації гена, його структури, визначення мутації) визначено та ідентифіковано генетичну гетерогенність багатьох спадкових хвороб.

Генокопії. За умов виникнення генних мутацій у різних локусах клінічна картина генного спадкового захворювання формується внаслідок порушення різних патогенетичних ланок. При цьому фенотипні ефекти мутацій різних генів об'єднуються в одну групу, тобто до однієї групи входять різні генетичні захворювання (мутації у різних локусах). Такі випадки називають генокопіями.