58. Класифікація спадкових хвороб людини, принципи їх діагностики.

Спадковими називають хвороби, етіологічними чинниками яких є мутації. Останні порушують життєво важливі функції організму, що і спричиняє захворювання. Спадкові хвороби виникають внаслідок змін спадкового апарату клітини (мутацій), які викликаються променевою або тепловою енергією, хімічними речовинами та біологічними факторами (віруси, мігруючі елементи-транспозони, живі вакцини, токсини гельмінтів та ін.)

Класифікація спадкових хвороб. Етіологічним чинником спадкових хвороб слугує патологічна спадковість, одержана організмом хворого через статеві клітини його батьків. Залежно від рівня організації спадкових структур розрізняють генні і хромосомні хвороби. За кількістю залучених у мутаційний процес локусів розрізняють моногенні і полігенні хвороби.

Генні мутації передаються від покоління до покоління без змін, тоді як більшість хромосомних хвороб, особливо внаслідок порушення кількості хромосом (анеуплоїдія), взагалі не успадковуються. Інверсії, транслокації успадковуються із додатковими перекомбінаціями.

Хромосомні хвороби поділяються залежно від типу мутацій на синдроми, зумовлені числовими (поліплоїдії, анеуплоїдії) або структурними змінами (делеції, інверсії, транслокації, дуплікації) хромосом. Хромосомні хвороби характеризуються множинними ураженнями без певної патогенетичної ланки.

Якщо мутація виникла у зародкових клітинах, тоді виділяють повну форму хвороби. Якщо нерозходження хромосом або структурна аберація з'явилися на різних стадіях дроблення зиготи - розвиваються мозаїчні форми.

Моногенні хвороби зумовлені дією гена, що зазнав мутації. Розвиток їх пов'язаний з первинним продуктом одного гена (відсутність білка, ферменту або аномальна їх будова). Розрізняють аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні, зчеплені з Х-хромосомою хвороби. До них відносяться і спадкові порушення обміну речовин (спадкові ензимопатії).

Полігенні хвороби - це захворювання зі складним характером успадкування і визначаються множинними генами. Свій патологічний прояв вони здійснюють у взаємодії з комплексом чинників зовнішнього середовища.

Діагностика спадкових хвороб базується на да­них клінічного, параклінічного і спеціального гене­тичного обстеження.

Щоб не пропустити спадкову хворобу, лікар по­винен пам'ятати про те, шо здебільшого така пато­логія супутня основному, неспадковому захворюван­ню, з приводу якого хворий звернувся до лікаря.

Для того, щоб не пропустити спадкову хворобу, діагноз потрібно ставити у два етапи: перший - загальне клінічне обстеження хворого відповідно до сучасних вимог; другий - при підозрі певної спад­кової хвороби необхідно провести спеціалізоване діагностичне обстеження.

Лікар будь-якої спеціальності при обстеженні па­цієнта повинен пам'ятати загальні принципи діагно­стики спадкових хвороб:

4. При обстеженні хворого необхідно застосову­вати клініко-генеалогічний метод. Завдяки цьому ме­тоду лікар констатує наявність або відсутність схо­жих захворювань у сім'ї, а також виявляє інші "сімейні" захворювання. За наявності сімейних ви­падків захворювання або при підозрі на спадковий ха­рактер хвороби необхідно провести другий етап об­стеження хворого, спрямований на диференціальну діагностику конкретного захворювання.

5. Рецидивуючі, хронічні захворювання, що три­валий час погано лікуються, особливо в дитячому віці, часто відносяться до спадкових форм. Так, хронічна пневмонія у дітей з легеневою формою муковісцидозу, тривалі розлади кишківнику виника­ють при целіакії, кишковій формі муковісцидозу, при дисахаридозній нестачі та ін. Хронічний процес роз­вивається в міру постійної дії мутантного гена, шо сприяє утворенню патологічних метаболітів. Багато форм спадкових хвороб були відкриті під час обсте­ження груп хворих з хронічними захворюваннями.

6. Наявність у хворого специфічних симптомів, що рідко зустрічаються, або їх поєднання є підста­вою думати про природжений чи спадковий харак­тер захворювання..

7. Патологічні зміни, які охоплюють багато органів та систем, наводять на думку про спадкову (або уроджену) патологію. Більшість мутантних генів, шо викликають спадкові хвороби, мають плейотропний ефект, внаслідок чого патологічні процеси охоплюють багато органів. Особливо розповсю­джений характер уражень спостерігається при хро­мосомних хворобах. Для них характерні не тільки численні мікроаномалії, але й тяжкі вади розвитку. Наявність декількох мікроаномалій або ознак дисплазії розвитку зумовлюють необхідність диферен­ціально-діагностичного обстеження хворого.

8. Про спадкове захворювання можна думати в тих випадках, коли хвороба має уроджений характер. Коли дитина народжується з комплексом патологічних оз­нак, вважають, що хвороба є вродженою. Прикла­дом уроджених спадкових хороб є хромосомні синд­роми, ахондроплазія, іхтіоз, X- зчеплена гідроцефалія, аутосомно-ренесивна справжня гідро­цефалія та ін. Прикладом уроджених, але неспадко­вих хвороб є талі- до- мідний, сифілітичний, алкоголь­ний і деякі інші синдроми, етіологію яких встановлю­ють при цілеспрямованому зборі анамнезу.

Якщо при дотриманні вищезгаданих принципів у процесі обстеження хворого точний діагноз усе-таки не виставлено, а підозра на спадкове захворювання залишається, необхідно продовжити дослідження з використанням спеціальних генетичних методів. Варто зазначити, що для багатьох хвороб інстру­ментальні і лабораторні параклінічні методи є вирі­шальними у диференціальній діагностиці.

59. Хромосомні хвороби, зумовлені порушенням кількості чи будови хромосом; механізми їх виникнення; принципи лабораторної діагностики.

Хромосомні хвороби - це велика група спадкових хвороб, основою яких є хромосомні або геномні мутації.

Етіологічними чинниками хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій і деякі геномні мутації. У людини виявлені три типи геномних мутацій: тетраплоїдія, триплоїдія й анеуплоїдія. Що стосується хромосомних мутацій, то всі їх типи виявлені в людини.

Форми хромосомної патології визначаються типом геномної або хромосомної мутацій, а також індивідуальністю хромосом. Нозологічний розподіл хромосомної патології базується на етіологічному і патогенетичному принципах: для кожної із форм хромосомної патології визначається структура, що задіяна в патологічний процес (хромосома, сегмент, ділянка), та причина генетичного порушення (нестача або надлишок генетичного матеріалу).

Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити: 1) тип мутації; 2) задіяну в процес хромосому; 3) форму - повна чи мозаїчна; 4) вид хвороби - спорадичний випадок чи успадкована форма.

Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тому патологічні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних. Основні ефекти хромосомних аномалій виявляються у двох взаємопов'язаних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку. Припускають, що 30-40 % запліднених яйцеклітин гине на стадії зиготи-бластоцисти, тобто до імплантації. У цих випадках мова йде про різкі порушення ранніх морфогенетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації активації та інактивації генів у відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кількість хромосомних аномалій, що призводять до смерті внутрішньоутробно (після імплантації), складає 45 %. У 2-4-тижневих абортусів хромосомні аномалії виявляють у 60-70 % випадків. У І триместрі вагітності хромосомні аномалії зустрічаються в 50 % абортусів. У плодів-викиднів II триместру такі аномалії складають 25-30 % випадків, а у плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, - 7 % випадків.

Серед плодів, що загинули пренатально, часто - та хромосомних аномалій складає 6 %.

Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змінити її функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2 %. У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоякісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння.

При хромосомних хворобах можна виділити три типи генетичних ефектів: специфічні, напівспецифічні і неспецифічні.

Специфічні ефекти повинні бути пов'язані зі зміною кількості структурних генів, що кодують синтез білка. На даний час це положення дійсне лише для небагатьох генів і їх продуктів. При трисомії 21 виявлено 50 % підвищення активності супероксиддисмутази (ген локалізований у 21 хромосомі).

Напівспецифічні ефекти при хромосомних хворобах можуть бути зумовлені зміною кількості, генів, представлених у нормі у вигляді численних копій (гени рибосомних і транспортних РНК, гістонових білків та ін.)

Неспецифічні ефекти хромосомних аномалій пов'язують зі зміною кількості гетерохроматину в клітині. Важлива роль гетерохроматину в поділі клітин, клітинному рості та інших біологічних функціях не викликає сумніву. Таким чином, неспецифічні і частково напівспецифічні ефекти наближають до клітинних механізмів, що відіграють важливу роль у патогенезі природжених вад розвитку.

Спільним для всіх форм хромосомних хвороб є множинні ураження. Це черепно-лицеві дизморфії. уроджені вади розвитку внутрішніх і зовнішніх органів, уповільнення внутрішньоутробного і постнатального росту і розвитку, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової, ендокринної та імунної систем. Множинні уроджені вади розвитку формуються в ранньому ембріогенезі.

Фенотипний прояв хромосомних аномалій залежить від таких чинників: 1) індивідуальності задіяної в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів); 2) типу аномалії (трисомія, моносомія, повна, часткова); 3) розміри відсутнього (прн делеції) або надлишкового (при частковій трисомії і матеріалу, 4) ступеня мозаїчності організму за аберантними клітинами; 5) генотипу організму; 6) умов середовища (внутрішньоутробна чи постнатальна).