62. Генні хвороби внаслідок первинної плейотропії.

Плейотропним називають ген, який зумовлює прояв різних ефектів, що не можуть бути однозначно викликані первинною дією. Так, ген синдрому Барде - Бідля призводить до полідактилії, ожиріння, недоумства і пігментної дегенерації сітківки. Хворобу Фанконі викликає ген панмієлопатії: вади розвитку або відсутність великих пальців рук, променевої кістки, вади розвитку нирок, карликовий зріст, тромбоцитопенія, недокрів'я.

Основу плейотропії складають не множинні незалежні первинні ефекти гена, а первинний, єдиний дефект хімічної природи, який характеризується різноманітними проявами з чіткою кореляцією їх частот у популяції.

Доведено, що більшістю аномальні гени плейотропні. Їх первинні генні продукти виконують важливу роль у розвитку порушень різних органів і функцій при відповідних захворюваннях.

Діагностичне значення плейотропії полягає в тому, що прояв одного із симптомів генної хвороби вказує на високу ймовірність прихованих патологічних зрушень. Так, коричневі пігментні плями навколо рота і на слизовій оболонці губ при синдромі Пейтца-Егерса дозволяють стверджувати, що кишкова кровотеча зумовлена поліпами, які зрідка зазнають злоякісного переродження. І навпаки, множинні остеоми, дермоїдні кісти і ліпоми вказують на поліпоз при синдромі Гарднера, який часто перероджується в рак.

Отже, в основі природи генних хвороб зумовлених первинною плейотропією, знаходяться патогенетична і біохімічна концепції.

63. Генетична гетерогенність спадкових хвороб. Генокопії.

Це означає, що клінічна форма спадкового захворювання може бути зумовлена мутаціями в різних локусах або різними мутаціями в одному локусі (множинні алелі). При цьому має місце клінічна схожість фенотипу.

Генетична гетерогенність поширюється на всі білки організму - виникає спадкове порушення синтезу різних білків або різних варіантів одного і того ж білка. Генетична гетерогенність може бути зумовлена мутаціями в різних локусах (міжлокусна гетерогенність). Наприклад, синдром Влерса-Данло (11 форм), глікогенози (понад 10 форм), нейрофіброматоз (близько 6 форм).

Джерелом генетичної гетерогенності виступають мутації в одному локусі (внутрішньолокусна гетерогенність). При цьому різні мутантні алелі проявляються фенотипно неоднаково. Наприклад, різні β-таласемії, мукополісахаридози та ін.

Встановлення ступеня генетичної гетерогенності спадкових хвороб проводять на різних етапах вивчення: клінічному, визначення типу успадкування і локалізації гена, встановлення типу біохімічного дефекту, молекулярної основи мутації на рівні ДНК. Комплексним застосуванням зазначених спрямувань вивчено декілька форм нервово-м'язових дистрофій, спадкових форм карликовості, гемоглобінопатій, глікогенозів.

Генокопія - виникнення в організмі подібних фенотипових ознак під впливом генів, розташованих у різних ділянках хромосом.

64. Хвороби зі спадковою схильністю. Поняття про мультифакторіальні хвороби.

Ряд захворювань і ознак зумовлені багатьма генами, тому їх позначають терміном полігенні. На їх розвиток великий вплив мають фактори зовнішнього середовища, тому їх називають мультифакторіальними.

Мультифакторіальні (полігенні) захворювання - це захворювання зі спадковою схильністю, у генезі яких поєднуються взаємодія спадкових і зовнішніх факторів.

Мультифакторіальні захворювання - це такі патологічні стани, для прояву яких необхідні дві умови:

1. Наявність спадкової схильності.

2. Несприятливі впливи зовнішнього середовища.

Мультифакторіальні захворювання посідають одне з провідних місць серед хронічних неінфекційних хвороб людини. Вони відрізняються клінічним поліморфізмом. Складна взаємодія генетичних і зовнішньосередовищних факторів призводить до формування клінічної сталості мультифакторіальних захворювань в окремих родинах і популяції в цілому.

До мультифакторіальних захворювань належать: цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, виразкова хвороба шлунка, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, бронхіальна астма, шизофренія, епілепсія та ін.

Необхідно враховувати, що об'єктом спостереження лікаря будь-якої спеціальності повинен стати не тільки хворий, але й члени його родини. Лікар "загальної практики" і особливо сімейний лікар повинен уміти на підставі методів клініко-генетичного обстеження хворого і його родичів виявляти групи підвищеного ризику, в яких, у першу чергу, потрібно застосовувати відповідні профілактичні заходи.

Мультифакторіальні хвороби чи хвороби зі спадковою схильністю складають у даний час 92 % від загальної патології людини.

Механізм розвитку мультифакторіального захворювання - патологічний фенотип - виявляється тоді, коли сумарна дія генетичних і середовищних факторів досягає чи перевищує деяке граничне значення схильності.

Мультифакторіальні хвороби при всій їх розмаїтості характеризують деякі загальні риси:

1. Висока частота в популяції.

2. Існування клінічних форм, які утворюють неперервний ряд, від прихованих субклінічних до різко виражених проявів.

3. Більш ранній початок і деяке посилення клінічних проявів у наступних поколіннях.

4. Значні статеві і вікові розходження в популяційній частоті нозологічних форм.

5. Відносно низький рівень за маніфестними проявами хвороби у монозиготних близнюків (60 % і нижче) та істотно перевищуючий відповідний рівень у дизиготних близнюків.

6. Невідповідність закономірностей успадкування простим менделівським моделям. З огляду на різноманітні механізми, що впливають на розвиток і перебіг хвороби, не вдається простежити чітких закономірностей передачі захворювання з покоління до покоління. Аналіз родоводів при мультифакторіальних хворобах грунтується не на законах Менделя, а на емпірично отриманих даних.

7. Залежність ступеня ризику для родичів хворого від частоти хвороби в популяції (вона тим вища, чим рідше зустрічається дане захворювання); ризик зростає з народженням кожного наступного хворого, крім того, він підвищується в міру збільшення ступеня тяжкості хвороби пробанда.

8. Подібність клінічних та інших проявів хвороби в найближчих родичів пробанда, що віддзеркалює коефіцієнт спадковості (для полігенних хворої він перевищує 50-60 %).

Мультифакторіальним захворюванням властиві певні закономірності успадкування. Так, ризик виникнення захворювання і вираженість клінічної картини залежать від:

1. Кількості уражених родичів і ступеня їх споріднення з пробандом.

2. Віку, в якому відбувається прояв захворювання в родині.

3. Клінічної його тяжкості.

4. Кількості осіб менш ураженої статі.

5. Частоти повторюваності даної патології в популяції.

Отже, при мультифакторіальних захворюваннях має місце зростання відповідних патологічних станів серед близьких родичів пробанда, нерідко з різною частотою ураження особин чоловічої чи жіночої статі. Чим вищий генетичний ризик (ступінь генетичного обтяження), тим менша інтенсивність зов- нішньосередовищних впливів необхідна для прояву "граничного ефекту", тобто розвитку хвороби.

Група ризику при мультифакторіальних захворюваннях.

До даної групи відносять осіб з урахуванням величини спадкового обтяження, яка залежить від тяжкості захворювання, ступеня спорідненості з хворим і числа хворих у родині. Виявлення груп ризику за допомогою клініко-генеалогічного методу дозволяє ефективно провести ранні лікувально-профілактичні заходи для осіб, схильних до різних захворювань.

Так, за наявності гіпертонічної хвороби в одного з батьків необхідно контролювати артеріальний тиск у дитини. У цих родинах потрібно якомога раніше пропагувати здоровий спосіб життя, а членам цих родин треба постійно займатися спортом, дотримуватися режиму праці і відпочинку, обмежувати споживання кухонної солі. Якщо такі звички розвиваються з дитинства, то вони можуть мати профілактичний ефект. Сімейний лікар повинен мати тісний контакт із родиною хворого. При першій фіксації підвищення артеріального тиску особу з групи ризику треба взяти на диспансерний облік. Особлива увага повинна приділятися родинам, члени яких схильні до таких хвороб, як цукровий діабет, виразкова хвороба, епілепсія, шизофренія.

Так, у випадку, якщо один з батьків хворий, то ризик народження дитини з цукровим діабетом дорівнює 10 %. Отже, існує реальна небезпека розвитку даного захворювання. Членів таких родин необхідно поставити на диспансерний облік, періодично проводити профілактичні огляди із застосуванням додаткових методів.