47. Стероиды: классификация

Три наиболее важные группы стероидов составляют cтерины, желчные кислоты и cтероидные гормоны. Кроме того, к стероидам относят соединения растительного происхождения, обладающие ценными фармакологическими свойствами: стероидные алкалоиды, гликозиды дигиталиса (сердечные гликозиды) и стероидные сапонины.

А. Стерины

Стеринами называются cтероидные спирты. Все стерины содержат β-гидроксильную группу при С-3 и одну или несколько двойных связей в кольце В и боковой цепи. В молекулах стеринов отсутствуют карбоксильные и карбонильные группы.

В организме животных наиболее важным стерином является холестерин. В растениях и микроорганизмах содержится множество родственных соединений, например эргостерин, β-ситостерин, стигмастерин.

Холестерин присутствует во всех животных тканях, особенно в нервных тканях. Он является важнейшей составной частью клеточных мембран, где регулирует их текучесть. Запасной и транспортной формами холестерина служат его эфиры с жирными кислотами. Наряду с другими липидами холестерин и его эфиры присутствуют в составе липопротеидных комплексов плазмы крови. Холестерин входит в состав желчи и многих желчных камней. Вопросы биосинтеза, метаболизма и транспорта холестерина обсуждаются в других разделах.

Нарушение обмена холестерина играет важную роль в развитии атеросклероза, заболевания связанного с отложением холестерина (бляшек) на стенках кровеносных сосудов (кальцинирование) из-за повышенного уровня холестерина в крови. Для предупреждения атеросклероза важно, чтобы в пищевом рационе прeoблaдaли продукты растительного происхождения, для которых характерно низкое содержание холестерина. Напротив, пищевые продукты животного происхождения содержат много холестерина, особенно яичный желток, мясо, печень, мозги.

Б. Желчные кислоты

Из холестерина в печени образуются желчные кислоты. По химическому строению эти соединения близки к холестерину. Для желчных кислот характерно наличие укороченной разветвленной боковой цепи с карбоксильной группой на конце. Двойная связь в кольце В отсутствует, а кольца А и В сочленены в цис-положении. Стероидный кор содержит в положениях 3, 7 и 12 от одной до трех β-гидроксильных групп.

Желчные кислоты обеспечивают растворимость холестерина в желчи и способствуют перевариванию липидов. В печени вначале образуются первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая (антроподезоксихолевая). Дегидроксилирование этих соединений по С-7 микрофлорой кишечника приводит к образованию вторичных желчных кислот — литохолевой и дезоксихолевой.

В. Стероидные гормоны

Биосинтез стероидных гормонов — процесс не столь заметный в количественном отношении — имеет вместе с тем большое физиологическое значение. Стероиды образуют группу липофильных сигнальных веществ, регулирующих обмен веществ, рост и репродуктивные функции организма.

В организме человека присутствуют шесть стероидных гормонов: прогестерон, кортизол, альдостерон, тестостерон, эстрадиол и кальцитриол (устаревшее название кальциферол). За исключением кальцитриола эти соединения имеют очень короткую боковую цепь из двух углеродных атомов или не имеют ее вовсе. Для большинства соединений этой группы характерно наличие оксогруппы при С-3 и сопряженной двойной связи С-4/С-5 в кольце А. Различия наблюдаются в строении колец С и D. В эстрадиоле кольцо А ароматическое и, следовательно, гидроксильная группа oблaдаeт свойствами фенольной ОН-группы. Кальцитриол отличается от гормонов позвоночных, однако также построен на основе холестерина. За счет светозависимой реакции раскрытия кольца В кальцитриол образует так называемый «секостероид» (стероид с раскрытым кольцом).

Экдизон — стероидный гормон насекомых — представляет собой более раннюю в эволюционном отношении форму стероидов. Стероидные гормоны, выполняющие сигнальную функцию, встречаются также в растениях.

Стерины (стеролы) – производные стероидов, которые содержат 8–10 атомов углерода в боковой цепи, размещенной возле С17, гидроксильную группу в третьем положении цикла А и метильные группы возле С10 и С13 циклопентанпергидрофенантренового цикла. Стерины обнаружены в клетках животных (зоостерины), растений (фитостерины), грибах (микостерины), некоторых видов бактерий. Наиболее важными представителями зоостеринов является холестерин, а фитостеринов – стигмастерин и ситостерин. В клетках дрожжей содержится эргостерол. Стерины – кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлороформе, эфире, горячем спирте и практически не растворимы в воде. В организме стерины окисляются и образуются производные, которые называются стероидами.  Основная биологическая роль стеринов состоит в том, что они являются предшественниками многих биологически активных соединений – стероидных гормонов, витаминов, желчных кислот, сапонинов, экдизонов. Важная роль стеринов в формировании клеточных структур, в частности, клеточных мембран. В организмах высших животных и человека стерины содержатся в печени, нервной ткани, крови, подкожной жировой ткани.  Стерины принимают участие в образовании основных транспортных форм липидов – хиломикронов, альфа- и бета-липопротеидов. С высшими жирными кислотами стерины образуют важную группу простых липидов – стеридов, которые являются эфирами холестерина и высших жирных кислот. Синтез стеринов осуществляется в клетках печени с ацетил-КоА.

Холестери́н (др.-греч. χολή — желчь и στερεός — твёрдый) — органическое соединение, природный жирный (липофильный) спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех живых организмов, за исключением грибов и безъядерных (прокариоты).

В растительных жирах содержание холестерина невелико. Евростандарт^{[какой?]} ограничивает содержание холестерина в растительном масле величиной 0,5-0,7% в различных странах^[1].

Холестерин нерастворим в воде, растворим в жирах и органических растворителях. Около 80% холестерина вырабатывается самим организмом человека: (печенью, кишечником, почками, надпочечниками, половыми железами), остальные 20% поступают с пищей^[2]. 80% холестерина в организме свободные, а 20% — связанные. ^{[источник не указан 163 дня]}

Холестерин обеспечивает устойчивость клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработкивитамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов (включая кортизол, альдостерон, половые гормоны:эстрогены, прогестерон, тестостерон), жёлчных кислот^[3], играет важную роль в деятельности нервной и иммунной системы

Холестерин может образовываться в животном организме и поступать в него с пищей.

• Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат. Происходит в ГЭПР.

• Превращение мевалоната в активный изопреноид — изопентенилпирофосфат.

• Образование тридцатиуглеродного изопреноида сквалена из шести молекул изопентенилдифосфата.

• Циклизация сквалена в ланостерин.

• Последующее превращение ланостерина в холестерин.

У некоторых организмов при синтезе стероидов могут встречаться другие варианты реакций (например, немевалонатный путь образования пятиуглеродных молекул).

Исследования установили зависимость между содержанием различных групп липопротеинов и здоровьем человека. Большое количество ЛПНП сильно коррелирует с атеросклеротическими нарушениями в организме. По этой причине такие липопротеины часто называют «плохими». Низкомолекулярные липопротеины малорастворимы и склонны к выделению в осадок кристаллов холестерина и к формированию атеросклеротических бляшек в сосудах, тем самым повышая рискинфаркта или ишемического инсульта, а также других сердечно-сосудистых осложнений.

С другой стороны, большое содержание ЛПВП в крови характерно для здорового организма, поэтому часто эти липопротеины называют «хорошими». Высокомолекулярные липопротеины хорошо растворимы и не склонны к выделению холестерина в осадок, и тем самым защищают сосуды от атеросклеротических изменений (то есть не являются атерогенными).

Уровень холестерина в крови измеряется либо в ммоль/л (миллимоль на литр — единица, действующая в РФ) либо в мг/дл (миллиграмм на децилитр, 1 ммоль/л равен 38,665 мг/дл). Идеально, когда уровень «плохих» низкомолекулярных липопротеинов ниже 2,586 ммоль/л (для лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний — ниже 1,81 ммоль/л). Такой уровень, однако, у взрослых достигается редко. Если уровень низкомолекулярных липопротеинов выше 4,138 ммоль/л, рекомендуется использовать диету для снижения его ниже 3,362 ммоль/л. Если этот уровень выше 4,914 ммоль/л или упорно держится выше 4,138 мг/дл, рекомендуется рассмотреть возможность лекарственной терапии. Для лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний эти цифры могут снижаться. Доля «хороших» высокомолекулярных липопротеинов в общем уровне холестерин-связывающих липопротеинов чем выше, тем лучше. Хорошим показателем считается, если он гораздо выше 1/5 от общего уровня холестерин-связывающих липопротеинов.

К факторам, повышающим уровень «плохого» холестерина, относятся:

• избыточный вес или ожирение, переедание;

• гиподинамия или недостаточная физическая активность;

• неправильное питание с высоким содержанием транс-жиров (содержащихся в частично гидрогенизированных жирах), высоким содержанием в пище углеводов(особенно легкоусваиваемых, вроде сладостей и кондитерских изделий), недостаточным содержанием клетчатки и пектинов, липотропных факторов, полиненасыщенных жирных кислот, микроэлементов и витаминов;

• застой жёлчи в печени при различных нарушениях работы этого органа (также ведёт к желчнокаменному холециститу;

• также некоторые эндокринные нарушения — сахарный диабет, гиперсекреция инсулина, гиперсекреция гормонов коры надпочечников, недостаточность гормонов щитовидной железы, половых гормонов.

Повышенный уровень «плохого» холестерина также может наблюдаться при некоторых заболеваниях печени и почек, сопровождающихся нарушением биосинтеза «правильных» липопротеидов в этих органах. Он может также быть наследственным, наследственно обусловленным при некоторых формах так называемых «семейных дислипопротеинемий». В этих случаях больным, как правило, нужна особая лекарственная терапия.

К факторам, снижающим уровень «плохого» холестерина, относятся физкультура, спорт и вообще регулярная физическая активность, еда, содержащая мало насыщенных животных жиров и легкоусваиваемых углеводов , но богатая клетчаткой, полиненасыщенными жирными кислотами, липотропными факторами (метионином, холином, лецитином), витаминами и микроэлементами.

Холестерин также является основным компонентом большинства камней в желчном пузыре

Холестерин является основой для синтеза половых гормонов (андрогена, тестостерона, эстрогена, прогестерона). Развитие и здоровье половых органов — функция диеты ребенка и взрослого. Бесплодие, аменорея (отсутствие менструаций), импотенция, фригидность, ранний климакс, болезни мочеполовых органов — все это неизбежные последствия обезжиренной диеты и лекарств для понижения уровня холестерина. 

Холестерин — база для образования желчи, которая необходима для переваривания, усвоения и ассимиляции незаменимых жиров из питания. Недостаточность жиров и пищевого холестерина в диете — основная причина, во-первых, повышения уровня LDL (плохого) и понижения уровня HDL (хорошего) холестерина, во-вторых, желчекаменной болезни и удаления желчного пузыря по достаточно прозаичной причине — невостребованная желчь способствует образованию песка и камней из желчных солей.

Холестерин — антиоксидант, он защищает внутриклеточные структуры от разрушительного действия свободных кислородных радикалов.

Холестерин в питании играет важную роль в поддержании нормального состояния слизистой кишечника.

48. С химической точки зрения эргостерин(ол) представляет собой одноатомный ненасыщенный циклический спирт, в основе структуры которого лежит конденсированная кольцевая система циклопентанпергидрофенантрена. Под действием УФ-лучей эргостерин через ряд промежуточных продуктов (люмистерин, тахистерин) превращается ввитамин D₂:

Витамин D₂образуется из эргостерина в результате разрыва связи между 9-м и 10-м углеродными атомами кольца В под действием УФ-лучей.

В 1936 г. в лаборатории А. Виндауса был выделен активный в отношении рахита препарат из рыбьего жира и названвитамином D₃. Выяснилось, что предшественником витамина D₃является не эргостерин, а холестерин. А. Виндаус в 1937 г. выделил из поверхностных слоев кожи свиньи 7-дегидрохолестерин, который при УФ-облучении превращался в активный витамин D₃:

Следует отметить, что благодаря наличию холестерина и 7-дегидро-холестерина в составе липидов кожи человека возможен синтез витамина D₃при солнечном облучении или облучении лампой ультрафиолетового излучения поверхности тела. Этим приемом особенно широко пользуются при лечении рахита у детей.

Витамины D₂и D₃представляют собой бесцветные кристаллы с температурой плавления 115–117°С, нерастворимые в воде, но хорошо растворимые в жирах, хлороформе, эфире и других жирорастворителях.

Недостаток витамина D в рационе детей приводит к возникновению широко известного заболевания – рахита, в основе развития которого лежат изменения фосфорно-кальциевого обмена и нарушение отложения в костной тканифосфата кальция. Поэтому основные симптомы рахита обусловлены нарушением нормального процесса остеогенеза. Развивается остеомаляция – размягчение костей. Кости становятся мягкими и под тяжестью тела принимают уродливые О- или Х-образные формы. На костно-хрящевой границе ребер отмечаются своеобразные утолщения – так называемые рахитические четки. У детей, больных рахитом, относительно большая голова и увеличенный живот. Развитие последнего симптома обусловлено гипотонией мышц. Нарушение процесса остеогенеза при рахите сказывается также на развитии зубов; задерживаются появление первых зубов и формирование дентина. Для авитаминоза D взрослых характерной особенностью является развитие остеопороза вследствие вымывания уже отложившихся солей; кости становятся хрупкими, что часто приводит к переломам.

Биологическая роль. Значение витамина D начинает проясняться в последнее время. Получены доказательства, что при физиологических условиях кальциферолы функционально инертны. По данным Г. де Лука и соавт., витаминD выполняет свои биологические функции в организме в форме образующихся из него активных метаболитов, в частности 1,25-диоксихолекальциферола [сокращенно обозначается 1,25(OH)₂D₃] и 24,25-диоксихолекальциферола [24,25(ОН)₂D₃] , причем если гидрокси-лирование в 25-м положении осуществляется в печени, то этот процесс в 1-м положении протекает в почках. Ферменты, катализирующие эти реакции, называются гидроксилазами, или монооксигеназами. В реакциях гидрокси-лирования используется молекулярный кислород. Показано, что специфическая lα-гидроксилаза содержится, помимо почек, в костной ткани и плаценте. Имеются бесспорные доказательства, что именно эти активные метаболиты, выполняя скорее гормональную, чем биокаталитическую, роль, функционируют в системе гомеостатической регуляции обмена кальция и минерализации костной ткани. В частности, 1,25(OH)₂D₃участвует в регуляции процессов всасывания Са и Р в кишечнике, резорбции костной ткани и реабсорбции Са и Р в почечных канальцах. Процессы остеогенеза и ремоделирования костной ткани, напротив, регулируются 24,25(OH)₂D₃. Методом ауторадиографии показано накопление 1,25(OH)₂D₃в ядрах клеток органов-мишеней (почки, мозг, поджелудочная железа, гипофиз, молочная железа), где он способствует синтезу мРНК, Са-связывающих белков и гормонов, регулирующих обмен кальция; в то же время он не обнаруживается в печени, селезенке, скелетной и сердечной мышцах. Подтвердилось предположение о существовании специфического внутриклеточного белка, являющегося рецептором кальциферолов. Показано, что 1,25(OH)₂D₃вызывает дифференцировку некоторых лейкозных клеток, что, по-видимому, указывает на возможную связь между витаминамигруппы D и опухолевым ростом. Это не означает, однако, что функции витамина D осуществляются только через ядерный аппарат клетки. Совсем недавно открыты новые пути метаболизма витаминов группы D, включающиеокисление в 23-м положении с образованием 23,25(OH)₂D₃или 23-гид-роксилированной формы 1,25(OH)₂D₃. Более того, 24- и 26-гидрокси-лированные метаболиты D₃, в частности 1-оксипроизводные последних, по биологическому действию оказались в 10 раз более активными, чем нативный 1,25(OH)₂D.

Распространение в природе и суточная потребность. Наибольшее количество витамина D₃содержится в продуктах животного происхождения: сливочном масле, желтке яиц, печени и в жирах, а также в рыбьем жире, который широко используется для профилактики и лечения рахита. Из растительных продуктов наиболее богатывитамином D₂растительные масла (подсолнечное, оливковое и др.); много витамина D₂в дрожжах. Для профилактики рахита в детском возрасте, помимо полноценного питания, включающего масло, молоко, жиры, мясо и другие продукты, рекомендуется УФ-облучение поверхности кожи (солнечное облучение, лампы ультрафиолетового облучения), а также продукты растительного происхождения, способствующие обогащению ихвитамином D. Суточная потребность в витамине D для детей колеблется от 10 до 25 мкг (500–1000 ME) в зависимости от возраста, физиологического состояния организма, соотношений солей фосфора и кальция в рационе и др. Для взрослого человека достаточно минимального количества витамина D.

Случаи гипервитаминоза D у людей наблюдаются при «ударной» терапии рахита и некоторых дерматозов (волчанка). Гипервитаминоз был отмечен после приема более 1500000 ME витамина D в сутки. Прием очень больших доз витамина D может вызвать смертельный исход. У экспериментальных животных гипервитаминоз сопровождается увеличением отложения гидроксилапатита в костях и некоторых внутренних органах. У собак, например, отмечена кальцификация почек. Все эти симптомы исчезают после прекращения приема витамина.

49. Молекулы большинства жёлчных кислот включают 24 атома углерода. Однако встречаются жёлчные кислоты, молекулы которых имеют 27 или 28 атомов углерода. Структура доминирующих жёлчных кислот у различных видов животных отличается. В жёлчных кислотах млекопитающих характерно наличие в молекуле 24 атомов углерода, у некоторых земноводных — 27 атомов.

Холевая кислота имеется в жёлчи козы и антилопы (и человека), β-фокохолевая — у тюленя и моржа, нутрихолевая — у бобра, аллохолевая — у леопарда, битохолевая — у змеи, α-мурихолевая и β-мурихолевая — у крысы, гиохолевая и β-гиодезоксихолевая — у свиньи, α-гиодезоксихолевая — у свиньи и кабана,дезоксихолевая — у быка, оленя, собаки, овцы, козы и кролика (и человека), хенодезоксихолевая — у гуся, быка, оленя, собаки, овцы, козы и кролика (и человека), буфодезокихолевая — у жабы, α-лагодезоксихолевая — у кролика, литохолевая — у кролика и быка (и человека).

Желчные кислоты

А. Холевая кислота

В печени из холестерина образуются желчные кислоты (см. с. 304). Эти стероидные соединения с 24 атомами углерода являются производные холановой кислоты, имеющими от одной до трех α-гидроксильных групп и боковую цепь из 5 атомов углерода с карбоксильной группой на конце цепи. В организме человека наиболее важна холевая кислота. В желчи при слабощелочном рН она присутствует в виде холат-аниона.

Б. Желчные кислоты и соли желчных кислот

Кроме холевой кислоты в желчи содержится также хенодезоксихолевая кислота. Она отличается от холевой отсутствием гидроксильной группы при С-12. Оба соединения принято называтьпервичными желчными кислотами. В количественном отношении это наиболее важные конечные продукты обмена холестерина.

Другие две кислоты, дезоксихолевая и литохолевая, называются вторичными желчными кислотами, поскольку они образуются путем дегидроксилирования по С-7 первичных кислот в желудочно-кишечном тракте. В печени образуются конъюгаты желчных кислот с аминокислотами (глицином или таурином ),связанные пептидной связью. Эти конъюгаты являются более сильными кислотами и присутствуют в желчи в форме солей (холатов и дезоксихолатов Na⁺ и К⁺, называемыхсолями желчных кислот).

В. Мицеллы

В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и соли желчных кислот являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов (см. с. 34). Основные функции желчных кислот состоят в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике. Это повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов (см. с. 264).

На рисунке показано, как молекулы желчных кислот фиксируются на мицелле своими неполярными частями, обеспечивая ее растворимость. Липаза агрегирует с желчными кислотами и гидролизует жиры (триацилглицерины), содержащиеся в жировой капле.

Г. Метаболические превращения желчных кислот

Первичные желчные кислоты образуются исключительно в цитоплазме клеток печени. Процесс биосинтеза (1) начинается с гидроксилирования холестерина по С-7 и С-12, и эпимеризации по C-3, затем следует восстановление двойной связи в кольце В (см. рис. 63) и укорачивание боковой цепи на три углеродных атома.

Лимитирующей стадией является гидроксилирование по С-7 с участием 7α-гидроксилазы. Холевая кислота служит ингибитором реакции, поэтому желчные кислоты регулируют скорость деградации холестерина.

Коньюгирование желчных кислот проходит в две стадии. Вначале образуются КоА-эфиры желчных кислот, а затем следует собственно стадия конъюгации с глицином или таурином (2) с образованием, например, гликохолевой и таурохолевой кислот. Желчь дренируется во внутрипеченочные желчные протоки и накапливается в желчном пузыре (3).

Кишечная микрофлора продуцирует ферменты, осуществляющие химическую модификацию желчных кислот (4). Во-первых, пептидная связь гидролизуется (деконьюгирование), и, во-вторых, за счет дегидроксилирования С-7 образуются вторичные желчные кислоты (5). Однако большая часть желчных кислот всасывается кишечным эпителием (6) и после попадания в печень вновь секретируется в составе желчи (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот). Поэтому из 15-30 г солей желчных кислот, ежедневно поступающих в организм с желчью, в экскрементах обнаруживается только около 0,5 г. Это примерно соответствует ежесуточному биосинтезу холестерина de novo.

При неблагоприятном составе желчи отдельные компоненты могут кристаллизоваться. Это влечет за собой отложение желчных камней, которые чаще всего состоят из холестерина и кальциевых солей желчных кислот (холестериновые камни), но иногда эти камни включают и желчные пигменты.