Тема 9: приготовление растворов без тепловой стерилизации. Масляные растворы. Оценка качества.

Цель: сформировать у студентов профессиональные компетенции по теме занятия, ознакомить их с промышленным производством гранул, микродраже, спансул, драже и методами проведения их оценку качества.

Задачи обучения:

- углубить и закрепить знания по теме занятия;

- привить обучающимся навыки аргументированно излагать и отстаивать свое мнение, излагать свое мнение студенческой аудитории;

- ознакомить студентов с нормативными документами, регламентирующими производство ЛФ (гранулы, микродраже, спансулы, драже.), ГФ РК и др.;

- проверить эффективность и результативность самостоятельной работы студентов над учебным материалом.

Форма проведения: лабораторное

Методы проведения занятия: разбор теоретических вопросов по методу «Коллаж».

Задания по теме: работа с основными вопросами темы

1. Составить рабочую пропись для получе­ния 25—100 мл (по индивидуальному плану или указа­нию преподавателя) одного из приведенных растворов: новокаина 0,5, 1 или 2%; кофеина-бензоата натрия 10 или 20%; кислоты аскорбиновой 5%; новокаинамида 10%.

2. Приготовить раствор, определить (и, если необхо­димо, исправить) концентрацию раствора, профильтро­вать, проверить прозрачность и отсутствие механических включений.

3. Определить глубину вакуума, обеспечивающего наполнение ампул (вместимостью 1 или 2 мл) раство­ром в требуемом объеме (см. обучающие задачи 6 и 7).

4. Заполнить приготовленным раствором 10 ампул (вместимостью 1 или 2 мл); запаять,

5. Провести контроль качества инъекционного рас­твора в ампулах (отсутствие посторонних механических включений, качественный и количественный анализ дей­ствующих веществ, правильность наполнения, окраска, рН).

6. Упаковать и сдать готовую продукцию.

Раздаточный материал

Приготовление инъекционных растворов, не подвергающих­ся тепловой стерилизации. Соблюдение всех условий асептики особенно важно при производстве лекарственных препаратов для инъекций, не подвергающихся тепловой стерилизации. Это относится к приготовлению инъекционных растворов из термо­лабильных веществ (барбамил, адреналина гидрохлорид, эуфиллин) или веществ, обладающих выраженной бактерицидной активностью (аминозин, дипразин, гексаметилентетрамин и др.).

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гекса­метилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарст­венное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармако­пейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилен­тетрамин подвергают специальной очистке.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18—22% вместо 14—18%). Воду для инъекций, предназначенную для приготовления растворов эуфиллина, подвергают освобождению от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина. 12—24% растворы эуфиллина для инъекций готовят в асептических условиях, без стабилизаторов, разливают и запаивают ампулы в токе азота (газовая защита).

Водные растворы аминазина (и дипразина) легко окисляются даже при кратковременном воздействии света с образованием красноокращенных продуктов разложения. Для получения ста­бильного препарата добавляют антиоксиданты и натрия хлорид — для изотонирования раствора. Изготавливают в строго асепти­ческих условиях без проведения тепловой стерилизации.

Важное значение в технологии приготовления инъекционных растворов, не подвергающихся тепловой стерилизации, играет процесс фильтрования через бактериальные фильтры, при котором микроорганизмы удаляются из раствора, тем самым обеспечивается его стерильность и апирогенность. Стерильная фильтрация достигается использованием глубинных и мембранных фильтров.

Требования к исходным веществам

Все исходные и вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению и удовлетворять требования НД (фармакопейным статьям, техническим условиям, :ударственным и отраслевым стандартам). Для некоторых веществ, используемых для приготовления инъекционных растворов, НД предъявляет повышенные требования к чистоте — сорт «для инъекций».

К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллии, гексаметилентетрамия, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат. Для глюкозы и желатина в ГФ введено требование аргирогенности, так как они — хорошая питательная среда для микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых химических и других примесей.

В случае отсутствия'сорта «для инъекций»магния сулъфата, • содержащего соединений марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании и отстаивании с следующей адсорбцией их на активированном угле. Раствор кальция хлорида, используемый для приготовления инъекционного раствора, не должен содержать ионов железа и кальция сульфата. Освобождение от ионов железа проводится (осаждением гидроокисью кальция и в виде гидроокиси железа адсорбируется на угле активированном. Кальция сульфат выпадает в осадок при нагревании раствора и длительном отстаивании. Затем раствор фильтруется и подвергается стабилизации 1н раствором (хлористоводородной кислоты до значения рН 6,5—7,0.

Раствор кальция глюконата перед ампулированием кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Длительным кипяче­нием препарат освобождают от примеси кальция оксалата, кото­рый иначе выпадает в осадок во время стерилизации.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18—22% вместо 14—18%).

Сорт «для инъекций» гексаметилентетрамина не должен содер­жать аминов, солей аммония и параформа. Если нет данного сорта, то гексаметилентетрамин также подвергается специальной очистке.

Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (железа и меди). С целью очистки раствора от тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы, ее предварительно обрабатывают активированным углем и стабилизируют хлористоводородной кислотой до рН 3,0—4,0.

Раствор желатина медицинского 10% для инъекций очищают от механических примесей, добавляя на 1 л раствора взбитып белки трех яиц и 3% свежеобработанного угля активированного. Раствор нагревают до 105 °С и выдерживают 15 мин, при этом свернувшийся белок захватывает механические загрязнения,

В производстве инъекционных растворов используется активированный уголь марки А, предварительно обработанный раствором хлористоводородной кислоты.

Активированный уголь

Активный уголь получают из древесины некоторых хвойных и лиственных пород деревьев, путем обжига и активации угли. Процесс получения угля проходит два этапа:

1. Исходный материал нагревают при температуре до 500 ЧГ без доступа воздуха, при этом происходит обугливание и возгонка летучих веществ.

2. Полученный уголь-сырец прокаливается в токе водяного пар* или углекислого газа при температуре 850—960 °С, при этом выгорвжиг остатки смолистых веществ и освобождается внутренняя поверхнсхи* угля. Получается уголь, все внутреннее строение которого представл/ собой огромное количество трещин, пустых пор, канальцев и Такой уголь называют активным или активированным.

В зависимости от назначения активный осветляющий дрек весный порошкообразный уголь изготавливают четырех марок:

ОУ-А — осветляющий уголь сухой щелочной, Использ) для очистки сиропов в сахарорафинадной промышленности, и растворов в производствах органических кислот, масел и жщ медицинских препаратов;

ОУ-Б — осветляющий уголь влажный кислый. Приме! для очистки медицинских препаратов; растворов в крдз паточных производствах и на гидролизных заводах;

ОУ-В — осветляющий уголь сухой щелочной. Предназначается для очистки и осветления различных растворов в отраслях пищевой промышленности;

ОУ-Г — осветляющий уголь сухой щелочной. Применяют для очистки жидкостей от высокомолекулярных смолистых и окрашивающих примесей в органическом синтезе.

Обработка активированного угля. Обработка угля для очистки инъекционных растворов производится следующим образом. В фарфоровый сосуд вместимостью 100 л загружают 40 л нагретой до 90 °С очищенной воды, к ней постепенно добавляют 1,2кг химически чистой соляной кислоты и 9кг активированного угля. Массы перемешивают в течение 30 мин, затем переносят в фарфоровый нутч-фильтр, где тщательно отжимают от воды. Отжатый уголь промывают на нутч-фильтре 9—10 раз горячей очищенной водой, затем промывают 3—4 раза (t=20±5 °C) очищенной водой. После каждой промывки уголь на фильтре тщательно отжимают. Промытый уголь проверяют на присутствие солей тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, солей кальция.

Обработанный уголь должен соответствовать следующим званиям:

рН водной вытяжки должен быть в пределах 4,5—5,0; хлориды, сульфаты, соли кальция и тяжелых металлов сны отсутствовать;

— содержание солей железа не более 0,003%. Промытый уголь разрешается хранить в деревянной таре в течение суток. При более продолжительном хранении произво­дя дополнительная промывка горячей водой 80—90 °С.

Сведения о пирогенности.При парентеральном, особенно при внутрисосудистом введении препаратов, иногда наблюдается быстрое повышение температуры тела до 40 °С, что сопровождается учащением пульса, ознобом, потовыделением, тошнотой н головной болью. В особо тяжелых случаях возможен смертельный исход, вызванный присутствием в растворе пирогенов — веществ бактериального происхождение. Пирогенностью обладают живые микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, тела мертвых бактерий, которые могут находиться в растворах после стерилизации. Пирогенные вещеспм принято разделять на экзогенные (в основном бактериальные) и эндогенные (клеточно-тканевые). Источником эндогенные пирогенов могут быть лейкоциты и белки крови, которые определенных условиях образуют и выделяют биологически активные вещества с пирогенными свойствами (лейкопирогены).

С химической точки зрения пирогены — это сложные вещества с высокой молекулярной массой и размером частиц от 50 до 1 состоящие в основном из липополисахаридов, адсорбированными на белковом носителе. Например, химический состав пирогенного вещества, выделенного из Proteus Vulgaris, состоит из углеводорода (25,83%), водорода (6,06%), азота (6%), фосфора (0,29%> золы (8,33%).

Пирогены растворимы в воде, нерастворимы в спирте и ацетоне, устойчивы к воздействию повышенной температуры. Harpeании в автоклаве при 120 °С в течение 20 мин приводит к гибель бактерий, но не уничтожает пирогены. Чувствительность пирогенов к высокой температуре различна. Изменение рН водного раствора практически не влияет на термолабильность пирогенов. В виде их полное разложение происходит только при температуре 200 °С в течение 30 мин; стерилизация сухим воздухом при 160°С в течение 2 ч не гарантирует полной аиирогенности. Повышение температуры позволяет сократить время, необходимое для уничто­жения пирогенов. При температуре 600 °С достаточно минутного нагревания, при 450 °С — двухминутного, следовательно, освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно.

Пирогенные вещества чувствительны к действию окислителей, например, перекиси водорода или перманганата калия.

Пирогены обладают очень малыми размерами и проходят через самые плотные фильтры с размерами пор от 0,005 до 0,001 мкм.

Существуют различные методы обнаружения и удаления пирогенов из растворов.

Методы обнаружения пирогенов. Для практических целей, наряду с методами удаления ^:пирогенных компонентов, большое значение имеют методы их [обнаружения: а) химические; б) физические; в) биологические.

Химические методы основаны на проведении определенных нетных реакций.

Физические методы основаны на измерении электропровод­ки и полярографических максимумов.

Из-за ряда недостатков первых двух методов чаще всего [меняют методы биопроб» которые введены в Фармакопеи различных стран мира.

Биологические методы. До настоящего времени основным и Шцйально принятым во всех странах методом испытания лекарственных средств на наличие пирогенных примесей считается метод, основанный на троекратном измерении температуры тела гика после внутривенного введения исследуемого препарата. ношение температуры на 0,6 °С или более, согласно требованию фармакопей, считается доказательством наличия пирогенов.

Специальные статьи Фармакопеи оговаривают условия проведения этого испытания, поскольку факторы — химический (хром), физический (изменение температуры окружающей среды), физлогический (возбуждение животных при анальном измере-температуры) — могут повлиять на результат испытания. И даже при самом строгом соблюдении требований к проведению испытаний невозможно избежать случайных ошибок, связанных с ивидуальной чувствительностью животных к пирогену и препарату, различными климатическими условиями, времени абстоновки опыта и т. п. Все это может отразиться на показателях температуры, измеренной с точностью до ±0,1 °С.

Согласно данным различных Фармакопеи доза одного и того же препарата в ряде случаев колеблется в широких пределах, часто при равных или весьма близких дозах препаратов объемы вводимых растворов различаются в 5 раз. Отмечено, что наблюдается большой разрыв между дозами для кроликов и человека. Нередко эти дозы различаются в 100—6000 раз. По мнению ученых, изучавших этот вопрос, тест-доза препарата при испытании пирогенности должна подбираться индивидуально, учитывая его фармакологию, переносимость кроликом, и ориентировочно должна составлять 1/10 максимальной суточной дозы для человека.

Существует вариант условий признания препарата пирогенным либо апирогенным: воду или раствор лекарственного средства считают апирогенным, если сумма максимальных повышений температур у 3 кроликов не превышает 1,2 °С, и пирогенным, если она равна или больше 2,2°С. Если сумма повышений температуры у 3 кроликов больше 1,2 °С, но меньше 2,2 °С, то испытание повторяют на 5 кроликах. Воду или раствор лекарственного средства считаю! пирогенным, если сумма повышений температуры у 8 кроликов равна или больше 3,8 °С, в противном случае — апирогенным.

В последнее время заметное распространение получает метод испытания лекарственных средств на пирогенность in vitro с использованием лизата амебоцитов краба Лимулюс, Этот метод имеет ряд преимуществ перед фармакопейным: он чувствительнее в 5—10 раз, результат получается быстрее, возможно количественное определение пирогена. Кроме того, с его помощью возможен контроль препаратов, которые нельзя испытать на кроликах. Одним из недостатков этого метода является его специфичность в отношении эндотоксина грамотрицательных бактерий, т. е. опасность не выявить наличие в лекарственных средствах пирогени» другого происхождения.

Методы удаления пирогенных веществ. Методы депирогенизации подразделяются на:

— химические;

— физические;

— энзи магические.

Химические методы удаления пирогенов. Растворы, содержащие пирогены, нагревают при 100 °С в течение 2ч добавкой 0,1 моля перекиси водорода. Эффективен способ нагрей* растворов при температуре 116 °С в течение 20 мин с добавкой 0,04 моля перекиси водорода.

Ряд методов основан на применении раствора перманганата калия. Рекомендуется прибавлять к раствору небольшое количеств гипохлорида (щавелевой воды): на 1 л добавляют 0,25 мл раствор гипохлорида натрия с содержанием активного хлора около 0,5'* смесь выдерживают 30 мин. Избыток гипохлорида удаляют с помощ активированного угля (из расчета 15% от объема воды). Для удаления пирогенов предлагается также обрабатывать растворы л-хиноном, | антрахиноном, образующих с пирогенами комплексные соединения.

Для уничтожения пирогенных веществ можно использовать подогрев раствора с 0,1 н раствором едкого натра или 0,1 н patром соляной кислоты (при рН 4,0) в течение 1 ч. Происходит гидролитическое расщепление пирогенов с образованием моносахаридов, не обладающих пирогенными свойствами. Расход кислоты и щелочи при этом очень велик, поэтому данный метод следует назвать неэкономичным.

Из-за возможного взаимодействия компонентов, химический и энаиматический методы мало приемлемы при промышленном изготовлении растворов для инъекций.

Физические методы. Основываются на явлении адсорбции пирогенов активированным углем, каолином, асбестом, целлюлозой и т. п. Количество пирогенных веществ уменьшается после обработки активированным углем путем встряхивания в течение |15 мин, при этом эффективность очистки зависит от природы пирогенных веществ. Гранулированный уголь менее эффективен. Уголь, применяемый для очистки растворов, должен быть тщательно очищен, хорошо промыт водой, не содержать пирогенов и высушен при температуре 250 °С в течение 2 ч. Однако обработка растворов активированным углем не всегда приводит к полной пирогенизации. Кроме того, данный метод нельзя применять очистки растворов лекарственных веществ, легко адсорбируемых углем, например, солей алкалоидов, или легко окисляемых, например аскорбиновой кислоты.

Ряд авторов рекомендуют для очистки от пирогенов исполъзовать ионообменные смолы (например, для аминокислот), считая, что они более эффективны, чем активированный уголь. Депирогенизацию воды можно осуществить путем фильтрования через бактериальный фильтр Зейтца. Размер пор многих бактериальных фильтров такой же, как у фильтра Зейтца, но они не пригодны для удаления пирогенных веществ, поэтому нельзя объяснить эффективность удаления пирогенных веществ только малым диаметром пор. Рекомендуется, чтобы диаметр пор фильтра Зейтца не превышал 2,4 мкм. Фильтр Зейтца задерживает пирогенные вещества из раствора на 99,5%, даже когда они находятся в занчительном количестве. Чем меньше концентрация пирогенных веществ в растворе, тем лучше они задерживаются на фильтре.

Обработка раствора активированным углем с последующим фильтрованием через фильтр Зейтца обеспечивает более полное удаление пирогенных веществ.

Для удаления пирогенных веществ из растворов аминокислот, применяемых для внутривенного вливания, предлагается их автоклавирование при температуре 120 °С в течение 2—3 ч в

атмосфере азота.

Уменьшение пирогенных веществ происходит при термической стерилизации в течение 20 мин при 120 °С, а при 140 °С в 20 мин наступает их инактивация. Полное уничтожение пс веществ достигается стерилизацией в сушильном шкафу при температуре 200 °С в течение 45 мин или при 250 °С в течение 30 мин. При температуре 120 °С пирогенность уменьшается в процессе автоклавирования на следующие величины; в течение 30 мин на 25, 1 ч — на 70, 2 ч ~ на 95, 4 ч — на 100%.

К физическим методам удаления пирогенов из растворов следует отнести уничтожение их с помощью ультразвука с частотой 2 МГц и интенсивностью 2 Вт/см² в течение 10 мин. При этом достигается полное разрушение пирогенных веществ. В то же время ультразвук в 800 МГц и интенсивностью 1,5 Вт/см² в течение 5— 10 мин незначительно снижает пирогенность воды. При действии ультразвука рН воды изменяется на ±0,75.

Государственным научным центром лекарственных средств совместно с отделом биохимических методов очистки воды АН Украины (Ф, А, Конев, Т, П. Скубко, П, И. Гвоздик) предложен оригинальный фильтр для получения апирогенной воды. Действие фильтра основано на удерживании микроорганизмов диэлектри ческими материалами в электрическом поле, силовые линии которого направлены перпендикулярно к движению потока стерили­зуемой жидкости.

Срок использования воды для инъекций регламентируется 24 ч с момента получения, при условии ее хранения в асептических условиях. При более длительном хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать г материалом используемой емкости, вызывая переход ионов тяже­лых металлов, и является средой для размножения микроорганизмов. Поэтому наиболее предпочтительно использование свежеприготовленной воды, которую иногда непосредственно после дистилляции кипятят в течение 30 мин,

Более надежное хранение гарантируется специальным* системами, выполненными из инертного материала. Вода в них находится при высокой температуре и в постоянном движении.

Литература:

основная:

1. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

ТЕМА №10: БИОФАРМАЦИЯ - КАК ОСНОВА СОВРЕМЕННОГО ЛЕКАРСТВОВЕДЕНИЯ, ОДНО ИЗ НАПРАВЛЕНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕРМИНЫ. НОРМИРОВАНИЕ БИОФАРМАЦИИ.

Цель: Ознакомить студентов с основами современного лекарствоведения, биофармацевтическими терминами и нормированиями биофармации.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания по данной теме (когнитивный компонент);

- способствовать овладению навыками получения жидких экстрактов различными способами (операциональный компонент); составления лабораторных регламентов производства жидких экстрактов;

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство жидких жкстрактов (ГФ РК, Сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Основные вопросы темы:

• Теоретические и практические аспекты биофармации

• Влияние фармацевтических факторов на биологическую доступность.

• Биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность лекарственных препаратов.

• Биофармацевтические и технологические аспекты оценки качества, выбора и рационального применения синонимических препаратов.

• Биофармацевтические подходы при создании новых лекарственных форм.

• Лекарственные препараты направленного действия с заданными фармакокинетическими свойствами.

• Лекарственные формы новых поколений и терапевтические системы.

• Современная концепция зависимости действия лекарственного препарата от вида лекарственных форм, методов и способов их изготовления, пути введения в организм.

• Использование биотехнологий и нанотехнологий в создании новых лекарственных форм.

Форма обучения: лабораторное занятие

Методы обучения и преподавания: работа в малых группах, дискуссия, решение кейс-стади, разбор учебного материала методом «светофора», тестирование.

Рекомендуемая литература:

основная:

1. Тихонов А.Н. Биофармация. – Киев. Выща школа. -2008. – 220 с.

2. Байзолданов Т. и др. «Биофармация» . –Алматы . 2006. – 187 с.

дополнительная:

1. Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 1 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2008. -592 с.

2. Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 2 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2009. -792 с.

3. Карина М.В., Пожарицкая О.Н., Косман В.Н., Иванова С.А. Изучение биодоступности босвеллиевых кислот. // Химико-фармацевтический журнал – 2007, №11, С.3-6.

ТЕМА №11: ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ОЦЕНКИ БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ.

Цель: ознакомить студентов с фармакокинетическими и фармакодинамическими способами оценки биодоступности лекарственных форм.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания по данной теме (когнитивный компонент);

- способствовать овладению навыками получения жидких экстрактов различными способами (операциональный компонент); составления лабораторных регламентов производства жидких экстрактов;

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство жидких жкстрактов (ГФ РК, Сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Основные вопросы темы:

• Теоретические и практические аспекты биофармации

• Влияние фармацевтических факторов на биологическую доступность.

• Биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность лекарственных препаратов.

• Биофармацевтические и технологические аспекты оценки качества, выбора и рационального применения синонимических препаратов.

• Биофармацевтические подходы при создании новых лекарственных форм.

• Лекарственные препараты направленного действия с заданными фармакокинетическими свойствами.

• Лекарственные формы новых поколений и терапевтические системы.

• Современная концепция зависимости действия лекарственного препарата от вида лекарственных форм, методов и способов их изготовления, пути введения в организм.

• Использование биотехнологий и нанотехнологий в создании новых лекарственных форм.

Форма обучения: лабораторное занятие

Методы обучения и преподавания: работа в малых группах, дискуссия, решение кейс-стади, разбор учебного материала методом «светофора», тестирование.

Рекомендуемая литература:

основная:

1. Тихонов А.Н. Биофармация. – Киев. Выща школа. -2008. – 220 с.

2. Байзолданов Т. и др. «Биофармация» . –Алматы . 2006. – 187 с.

дополнительная:

1.Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 1 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2008. -592 с.

2.Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 2 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2009. -792 с.

3.Карина М.В., Пожарицкая О.Н., Косман В.Н., Иванова С.А. Изучение биодоступности босвеллиевых кислот. // Химико-фармацевтический журнал – 2007, №11, С.3-6.

ТЕМА №12: РОЛЬ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. ВЛИЯНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ЛЕКАРСТВ.

Цель: ознакомить студентов с технологическими факторами при изготовлении различных лекарственных форм.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания по данной теме (когнитивный компонент);

- способствовать овладению навыками получения жидких экстрактов различными способами (операциональный компонент); составления лабораторных регламентов производства жидких экстрактов;

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство жидких жкстрактов (ГФ РК, Сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Раздаточный материал:

Нельзя провести четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарствен­ной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука выдвигает требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств.Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применять­ся не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усилению, изменению ле­чебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.

В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие бар-битала. Твин-80 усиливает абсорбцию витаминов A, D, Е.

Вспомогательные вещества могут не только усиливать, но и уменьшать терапевтическое действие, механически пре­граждая путь к резорбции лекарственных веществ.

В работах, посвященных изучению влияния вспомога­тельных веществ, особое внимание уделяется мазевым и суппозиторным основам. Так, профессор И. С. Ажгихин изучал влияние вида основ на фармакокинетику лекарствен­ных веществ в суппозиториях с натрия салицилатом, кисло­той ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохло­ридом, тетурамом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фура-золидоном, бутадионом и др. Введение даже небольшого количества диметилсульфоксида (ДМСО) резко увеличива­ло скорость абсорбции действующих веществ.

В связи с производством новых основ изменилось пред- с ставление о терапевтическом действии мазей. Применение эмульсионных основ обеспечивает более легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возмож­ности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы.

Например, белковые препараты, гелеобразные структуры, растворы ВМС затрудняют резорбцию лекарственных ве­ществ в желудочно-кишечном тракте (альмагель).

Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхно­стное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.).

Замена вазелин-ланолиновой основы на полиэтиленгли-колевую в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20—80 раз повысить ее антимикробное действие. В этой мази использован потенцирующий эффект полиэтиленгли-коля-400 (ПЭГ-400) на левомицетин, открытый Г. С. Башу-рой и В. И. Богдановой. Оказалось, что при растворении левомицетина в ПЭГ-400 чувствительность различных мик­роорганизмов к нему возрастает (стафилококков Вуда и сен­ной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных ки­шечных палочек и дизентерийных бактерий — в 8 раз).

Основные вопросы темы:

• Роль технологических факторов при изготовлении различных лекарственных форм.

• Влияние технологических операций на терапевтическую эквивалентность лекарств.

Форма обучения: лабораторное занятие

Методы обучения и преподавания: работа в малых группах, дискуссия, решение кейс-стади, разбор учебного материала методом «светофора», тестирование. Рекомендуемая литература:

основная:

1. Тихонов А.Н. Биофармация. – Киев. Выща школа. -2008. – 220 с.

2. Байзолданов Т. и др. «Биофармация» . –Алматы . 2006. – 187 с.

дополнительная:

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 1 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2008. -592 с.

4. Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 2 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2009. -792 с.

5. Карина М.В., Пожарицкая О.Н., Косман В.Н., Иванова С.А. Изучение биодоступности босвеллиевых кислот. // Химико-фармацевтический журнал – 2007, №11, С.3-6.

Контрольные вопросы темы:

6. Пути введения ЛФ,

7. Влияние вида лекарственной формы и пути введения в организм на терапевтическую эквивалентность.

8. Биологическая доступность.

9. Терапевтическая эквивалентность.

10. Фармакокинетика ЛВ и методы её определения. Дәрілік заттың терапевтік, токсикалық дозалары .

11. Фармакокинетическая кривая и её интерпретация.

12. Площадь под фармакокинетической кривой и её значение при оценке терапевтичекой эквивалентности исследуемого препарата.

ТЕМА №13: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ, КАПСУЛ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СКОРОСТИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, АБСОРБЦИИ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОПЫТАХ.

Цель: ознакомить студентов с технологическими факторами при изготовлении различных лекарственных форм.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания по данной теме (когнитивный компонент);

- способствовать овладению навыками получения жидких экстрактов различными способами (операциональный компонент); составления лабораторных регламентов производства жидких экстрактов;

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство жидких жкстрактов (ГФ РК, Сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Раздаточный материал:

Различают следующие виды эквивалентности лекарственных средств:

1. Фармацевтическая

2. Фармакокинетическая

3. Терапевтическая

Фармацевтически эквивалентными являются препараты: в одинаковой лекарственной форме, содержащие одинаковые активные ингредиенты в одинаковом количестве и концентрации.

Фармацевтическая эквивалентность не всегда подразумевает биоэквивалентность.

Это может быть обусловлено различиями во вспомогательных веществах и/или процессах производства.

Терапевтическая эквивалентность означает аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата - генерика при фармакотерапии. Терапевтическая эквивалентность является основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов.

Для таблетированных генериков общепризнанным является признание терапевтической эквивалентности на основе фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности)

Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров.

Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства. Таким образом: два лекарственных средства являются биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация и время её достижения (С_max и Т_max соответственно), а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом пути введения, являются схожими. Препараты считаются биоэквивалентными, если границы параметрического двустороннего 90% -го доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и C_max/AUC для изучаемого препарата и препарата сравнения находятся в пределах 80 – 125%;а показателей C_max – в пределах 70-143%. Определение биоэквивалентности является основным требованием при регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и дополнительного терапевтического наблюдения (при идентичности показаний и инструкций к применению.

Оценка биоэквивалентности ЛС в настоящее время считается основным методом медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Для проведения таких испытаний утверждены:

• Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).

• Руководство для регуляторных органов по лицензированию генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).

Регламенты изучения биоэквивалентности в Российской Федерации:

• Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Фармакологический государственный комитет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23 от 26 декабря 1995 г.).

• Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утв. Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004)

Для оценки терапевтической эквивалентности оригинального препарата и генерика используют следующие методики:

• Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования биоэквивалентности) с участием здоровых добровольцев, в которых концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или его метаболитов определяется как функция от времени в различных биологических жидкостях (плазме, крови, сыворотке или моче) с вычислением фармакокинетических показателей в виде AUC, C_max, Т_max;

• Сравнительные фармакокинетические исследования на определенных животных;

• Сравнительные фармакодинамические и/или клинические исследования с участием пациентов (исследования терапевтической эквивалентности);

• Сравнительные исследования in vitro (как доказательство фармацевтической эквивалентности при наличии доказанной корреляции показателей in vitro и in vivo).

Исследования биоэквивалентности не проводятся в случае регистрации фармацевтически эквивалентных препаратов:

• когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора, содержащего то же биологически активное вещество в той же молярной дозе, что и препарат сравнения;

• когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами (или порошками для приготовления раствора) для перорального применения (например: сиропы, эликсиры и настойки);

• когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами;

• когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами, т.е. содержащими то же биологически активное вещество в той же молярной дозе (н-р, глазные, ушные капли, местные средства, ингаляционные средства для небулайзеров или спреев).

Подтверждение эквивалентности in vivo (проведение исследования биоэквивалентности) необходимо в случаях, когда существует риск различий в биодоступности оригинального препарата и генерика (и как следствие - терапевтической неэквивалентности). Это касается препаратов:

• для перорального применения системного действия с немедленным высвобождением в случае:

• -препараты для неотложной помощи

• -узкая терапевтическая широта(крутая кривая доза-эффект)

• -документально подтвержденные проблемы, касающиеся биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с АФИ или его формами

• для неперорального и непарентерального применения системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и внутривлагалищные контрацептивы);

• с модифицированным высвобождением системного действия;

• не в виде водных растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического или ректального применения) без системной абсорбции.

В этих случаях эквивалентность доказывается путем проведения сравнительных клинических, фармакодинамических или дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro.

Исследования биоэквивалентности - это сравнительные фармакокинетические исследования.

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных препаратов (за исключением токсичных препаратов) проводится на здоровых добровольцах.

При проведении фармакокинетических исследований большое значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация интервалов времени забора проб. Обычно проводят открытое двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 18-24 (до 36) пациентов. Количество субъектов исследования определяется вариабельностью фармакокинетических параметров препаратов.

Между фазами исследования должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой, достаточной для оценки C_max, AUC и других параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до C_max, 2 отбора при C_max и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь под ней (C_max, Т_max, AUC).

Статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к логарифмически преобразованному среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически преобразованные, зависимые от концентрации фармакокинетические параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций (ANOVA). Модель ANOVA обычно включает состав, период, последовательность или перенос с учетом субъективных факторов.

При регистрации генерических препаратов часто возникает ситуация, когда для регистрации заявлены разные дозировки в одной лекарственной форме. В этом случае допускается исследование биоэквивалентности с одной (любой) дозой воспроизведенного препарата, если:

• качественный состав лекарственной формы, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаков;

• соотношение между содержанием лекарственного средства и вспомогательных веществ в лекарственной форме, содержащей различное количество лекарственного средства, одинаково;

• технология производства препаратов, содержащих различное количество лекарственного средства, одинакова;

• фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом диапазоне;

• кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой эквивалентна

Фармакодинамические исследования

Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми:

• если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и чувствительностью

• если показатели концентрации АФИ не могут использоваться как замена конечных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного ЛС.

Например, для препаратов местного действия не существует реальной альтернативы проведению фармакодинамических исследований биоэквивалентности. Вариабельность фармакодинамических показателей всегда выше, чем фармакокинетических. Исследуемой реакцией должен быть фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность для задекларированных эффективности и/или безопасности.

Сравнительные клинические исследования

Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов (дженериков) и препаратов сравнения. Mетодология определения биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо разработана, как для фармакокинетических исследований по биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты, которые необходимо включать в протокол:

• целевые параметры, которые обычно представляют значимые клинические результаты (начальные данные и степень изменения);

• размер допустимых границ должен определяться в зависимости от конкретного случая, учитывая определенные клинические условия. Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания, эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр. В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности (в которых используются стандартные допустимые границы), размер допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;

• рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала, что и в фармакокинетических исследованиях

Исследования in vitro

Термин биовейвер относится к порядку государственной регистрации ЛС, когда досье (заявка) утверждается, основываясь на доказательстве эквивалентности путем, отличным от исследований эквивалентности in vivo. Тест растворения, который первоначально использовался (и до сих пор используется) как метод контроля качества, теперь стал заменителем исследования эквивалентности некоторых категорий ЛС для перорального приема. Для таких препаратов (как правило, твердых лекарственных форм - ТЛФ, содержащих АФИ с известными свойствами) сравнительные исследования подобия профилей растворения in vitro можно использовать для доказательства их эквивалентности. При этом большое значение имеет система биофармацевтической классификации (СБК), которая базируется на растворимости в воде и степени проникновения в стенку кишечника действующего вещества. Согласно СБК АФИ делятся на 4 класса:

• Высокая растворимость, высокая степень проникновения;

• Низкая растворимость, высокая степень проникновения;

• Высокая растворимость, низкая степень проникновения;

• Низкая растворимость, низкая степень проникновения.

Применяя тест растворения и учитывая эти два свойства АФИ (растворимость и проницаемость) можно оценить скорость и степень абсорбции АФИ из ТЛФ с мгновенным высвобождением.

На основании растворимости и проницаемости активный фармацевтический ингредиент, а также характеристик растворения твёрдых лекарственных форм, использование системы биофармацевтической классификации позволяет отказаться от проведения фармакокинетических исследований биоэквивалентности in vivo для некоторых категорий ЛС с немедленным высвобождением.

Тест растворения "in vitro” проводится в следующих случаях:

• Для лекарственного средства, заявленного для регистрации в нескольких дозировках (кроме дозы, исследованной на биоэквивалентность);

• Для лекарственного средства, произведенного на новой производственной площадке;

• Для лекарственного средства с измененным составом вспомогательных веществ;

• Для лекарственного средства пролонгированного действия;

• Для лекарственного средства, регистрируемого на основании изучения сравнительной фармакокинетики и биодоступности на крупных животных.

Оценка эквивалентности кинетики растворения

Методически степень перехода лекарственного средства в раствор определяют в условиях, описанных для данного препарата в соответствующей фармакопейной статье, для нескольких (не менее трех) временных точек, расположенных равномерно в интервале времени исследования. Последняя точка профиля должна соответствовать моменту перехода в раствор не менее 90% лекарственного средства или фазе насыщения процесса. Эквивалентность кинетики растворения лекарственного средства оценивают, исходя из фактора сходимости (f2), который рассчитывают по уравнению: f2 = 50 × log {[1+(1/n) × (i – i)2]-0,5 × 100};

где n - число временных точек; i – количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из препарата сравнения в i-той временной точке ( в среднем, в процентах); i- количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из исследуемого препарата в i-той временной точке (в среднем, в процентах)»

Форма обучения: лабораторное занятие

Методы обучения и преподавания: работа в малых группах, дискуссия, решение кейс-стади, разбор учебного материала методом «светофора», тестирование.

Рекомендуемая литература:

основная:

1.Тихонов А.Н. Биофармация. – Киев. Выща школа. -2008. – 220 с.

2.Байзолданов Т. и др. «Биофармация» . –Алматы . 2006. – 187 с.

дополнительная:

1. Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 1 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2008. -592 с.

2. Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 2 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2009. -792 с.

3. Карина М.В., Пожарицкая О.Н., Косман В.Н., Иванова С.А. Изучение биодоступности босвеллиевых кислот. // Химико-фармацевтический журнал – 2007, №11, С.3-6.

ТЕМА №14: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ: РАСТВОРЫ, СУСПЕНЗИИ, ЭМУЛЬСИИ. ФАКТОРЫ ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ.

Цель: ознакомить студентов с технологическими факторами при изготовлении различных лекарственных форм.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания по данной теме (когнитивный компонент);

- способствовать овладению навыками получения жидких экстрактов различными способами (операциональный компонент); составления лабораторных регламентов производства жидких экстрактов;

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство жидких жкстрактов (ГФ РК, Сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Форма обучения: лабораторное занятие

Методы обучения и преподавания: работа в малых группах, дискуссия, решение кейс-стади, разбор учебного материала методом «светофора», тестирование.

Рекомендуемая литература:

основная:

1.Тихонов А.Н. Биофармация. – Киев. Выща школа. -2008. – 220 с.

2.Байзолданов Т. и др. «Биофармация» . –Алматы . 2006. – 187 с.

дополнительная:

1.Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 1 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2008. -592 с.

2.Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 2 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2009. -792 с.

3.Карина М.В., Пожарицкая О.Н., Косман В.Н., Иванова С.А. Изучение биодоступности босвеллиевых кислот. // Химико-фармацевтический журнал – 2007, №11, С.3-6.

ТЕМА №15: СТАБИЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ.

Цель: ознакомить студентов с технологическими факторами при изготовлении различных лекарственных форм.

Задачи обучения:

- сформировать теоретические знания по данной теме (когнитивный компонент);

- способствовать овладению навыками получения жидких экстрактов различными способами (операциональный компонент); составления лабораторных регламентов производства жидких экстрактов;

- привить коммуникативные навыки студентам (последовательно аргументировать высказывания, структурированно излагать содержание, отстаивать собственную точку зрению, вести дискуссию и т.д.);

- ознакомить с нормативными документами, регламентирующими производство жидких жкстрактов (ГФ РК, Сборник законодательных нормативных актов и др.);

- мотивировать обучающихся к непрерывному совершенствованию, к развитию своих способностей по самостоятельному и оригинальному осмыслению данной темы.

Форма обучения: лабораторное занятие

Методы обучения и преподавания: работа в малых группах, дискуссия, решение кейс-стади, разбор учебного материала методом «светофора», тестирование.

Рекомендуемая литература:

основная:

1.Тихонов А.Н. Биофармация. – Киев. Выща школа. -2008. – 220 с.

2.Байзолданов Т. и др. «Биофармация» . –Алматы . 2006. – 187 с.

дополнительная:

1.Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 1 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2008. -592 с.

2.Государственная фармакопея Республики Казахстан. –том 2 –Алматы. – «Жибек жолы». – 2009. -792 с.

3.Карина М.В., Пожарицкая О.Н., Косман В.Н., Иванова С.А. Изучение биодоступности босвеллиевых кислот. // Химико-фармацевтический журнал – 2007, №11, С.3-6.

Контрольные вопросы темы:

1. Пути введения ЛФ,

2. Влияние вида лекарственной формы и пути введения в организм на терапевтическую эквивалентность.

3. Биологическая доступность.

4. Терапевтическая эквивалентность.

5. Фармакокинетика ЛВ и методы её определения. Дәрілік заттың терапевтік, токсикалық дозалары .

6. Фармакокинетическая кривая и её интерпретация.

7. Площадь под фармакокинетической кривой и её значение при оценке терапевтичекой эквивалентности исследуемого препарата.

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ

ПОД РУКОВОДСТВОМ ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

Курс 4

Дисциплина: ПРОМЫШЛЕННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ

Составители:

доц. Сакипова З.Б.

доц. Кожанова К.К.

преп. Аюпова Р.Б.

Алматы, 2015 г.