123. Клиническая фармакология ноотропов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Основные представители ноотропов:

• Пирацетам (ноотропил)

• ГАМК (аминалон)

• ГОМК (натрия оксибутират)

• Пиритинол (энцефабол)

• Кальция пантотенат (пантогам)

Дифференциация новых ноотропов по активностям:

1. С психостимулирующей

• фенотропил

• ацефен

• бифемелан

2. Тимолептической

• S-аденозилметионин

• меклофеноксат

3. Адаптогенной

• интетические тиролиберины

4. Транквилизирующей

• фенибут

• мексидол

• дипептиды пирролидинкарбоновых кислот

Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (Congnitive enhancers)

• Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущественно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам и др.).

• Холинергические вещества:

• усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфотидилхолин, лецитин, ацетил-L-карнитин, ДЮП-986, производные аминопиридина, ZК9346-бетакарболин и др.);

• агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, спиропиперидины, хинуклеотиды, UM-796, RS-86, C1-976 и др.);

• ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, галантамин, метрифонат, велнакрин и др.);

• вещества со смешанным механизмом (демано-ацеглюмат, фактор роста нерва, салбутамин, бифемопан и др.).

• Нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1-10 и ею фрагменты, эбиратид, семакс, соматостатин, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-П, холецистокинин, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-111), ингибиторы пролилэндопептидазы.

• Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (гаутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицин, Д-циклосерин, нооглютил).

Из числа препаратов ноотропного действия в нашей стране наиболее ши­роко применяется пирацетам.

Пирацетам (ноотропил) - ноотропное средство. Первоначально предлагал­ся для терапии сосудистых заболеваний головного мозга (атеросклероз, нару­шение памяти, внимания, речи, головокружение, головная боль) и нарушений мозгового кровообращения.

Фармакодинамика. Препарат стимулирует умственную деятельность (мыш­ление, обучение, память), оказывает антигипоксическое действие, повышая устойчивость ткани головного мозга к гипоксии, и умеренное противосудорожное действие. Однако в ряде клинических исследований не удалось под­твердить эффективность этого ЛС при заболеваниях сосудов головного мозга, поэтому в настоящее время показания для применения пирацетама ограничи­ваются миоклонусом (быстрое подергивание мышц).

Эффект развивается постепенно.

Фармакокинетика. После приема внутрь хорошо всасывается и проникает в различные органы и ткани. Биодоступность независимо от лекарственной формы около 95%. Время достижения максимальной концентрации 0,5-1 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в мозговой ткани через 1-4 ч после приема внутрь. Из спинномозговой жидкости удаля­ется значительно медленнее, чем из других тканей.

Практически не метаболизируется. Т_1/2 4,5 ч (7,7 ч из головного мозга).

Выводится почками, ²/₃ в неизмененном виде в течение 30 ч.

Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелая почечная недостаточ­ность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), депрессия с тревожностью (ажитированные депрессии), хорея Гентингтона, детский возраст (до 1 года), бере­менность и период лактации.

НЛР. Нервозность, возбуждение, раздражительность, тревожность, нару­шения сна, гастралгия, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, головокру­жение, головная боль, экстрапирамидные нарушения, судороги, тремор, по­вышение полового влечения, ухудшение течения стенокардии.

НЛР наиболее часто отмечаются при дозе выше 5 г/сут.

Взаимодействие с другими ЛС. Повышает эффективность гормонов щито­видной железы, антипсихотических средств (нейролептиков), непрямых анти­коагулянтов, психостимуляторов. Снижает эффективность противосудорожных препаратов (снижает судорожный порог).

125.Клиническая фармакология противоглаукомных лекарственных средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Глаукома-высокое внутриглазное давление - выше 30 мм рт. ст.

Классификация противоглаукомных средств:

• ЛС, улучшающие отток внутриглазной жидкости (ВГЖ) из глаза,

  • холиномиметики,

  • а-, β-адреномиметики,

  • аналоги простагландинов F2а: декосоноиды, простаноиды и простамиды.

• ЛС, угнетающие ее продукцию.

  • центральные агонисты а2-адренорецепторов,

  • β-адреноблокаторы

  • ингибиторы карбоангидразы

осмотические средства.

Холиномиметики.

Пилокарпин — растительный алкалоид, получаемый из растения Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Он является селективным М-холиномиметиком. Карбахол — вещество синтетического происхождения. Он не оказывает строго специфичного действия на холинорецепторы. С разной степенью активности карбахол действует на М- и Н-холинорецепторы.

Фармакологическое действие . Вызывает сокращение циркулярной (миоз) и цилиарной (спазм аккомодации) мышц.

При приеме внутрь быстро всасывается, время достижения Cmax составляет около 60 мин. Метаболизируется в синапсах и плазме. T1/2 составляет 0,76 ч и возрастает пропорционально дозе. Экскретируется преимущественно почками. В конъюнктивальном мешке практически не абсорбируется и не оказывает общего действия. При закрытоугольной глаукоме суживает зрачок, вызывает смещение радужной оболочки от угла передней камеры и способствует открытию шлеммова канала и фонтановых пространств. Начинается действие через 30–40 мин, достигает максимума через 1,5–2 ч и продолжается 4–8 ч. Противопоказания Гиперчувствительность, ирит;отслойки сетчатки.

Побочные действия Головная боль боль в глазах, миопия, спазм аккомодации, нечеткость зрения, нарушение сумеречного зрения.

Взаимодействие

Эффект ослабляется (прекращается) холиномиметиками группы атропина. Тимолола малеат и фенилэфрин (уменьшают продукцию внутриглазной жидкости) потенцируют снижение внутриглазного давления. Возможно усиление побочных эффектов бета-адреноблокаторов (выраженная брадикардия, нарушения внутрисердечной проводимости). В сочетании с адреномиметиками проявляется взаимный антагонизм (на величину зрачка). м-Холиномиметическая активность снижается трициклическими антидепрессантами, производными фенотиазина, хлорпротиксеном, клозапином, усиливается антихолинэстеразными средствами. Возможно развитие брадикардии и гипотензии во время фторотанового наркоза у больных, пользующихся пилокарпином гидрохлоридом в глазных каплях.

а- и β-адреномиметики - неселективные симпатомиметики.

• Эпинефрин плохо проникает через роговицу, и для достаточного гипотензивного эффекта необходимо использовать высокие концентрации препарата (растворы 1—2%). Системная абсорбция эпинефрина и его эфиров составляет 55—65% инстиллированной дозы. При этом возможно развитие побочных эффектов как местного, так и системного характера.

• Дипивефрин является предшественником эпинефрина, который при прохождении через роговицу биотрансформируется в эпинефрин. Дипивефрин обладает высокой липофильностью — уровень его проникновения в глаз в десятки раз выше, чем у адреналина.

Стимуляция а1-адренорецепторов приводит к выраженной вазоконстрикции и мидриазу. Стимуляция β2-адренорецепторов вызывает расширение сосудов сердца и головного мозга, выраженную бронходилятацию. Усиление и учащение сердечных сокращений связано со стимуляцией β1-адренорецеп- торов. Гипотензивный эффект неселективных симпатомиметиков в отношении ВГД обусловлен как снижением продукции водянистой влаги, так и усилением оттока

побочные: Гиперчувствительность.закрытоугольная глаукома. Узкий угол передней камеры глаза. Афакия и артифакия (риск развития отека макулы). Сердечно-сосудистые заболевания. Гипертиреоз. Беременность и кормление грудью.

Аналоги простагландинов F2а. Препараты данной группы в значительной степени снижают ВГД, улучшая увеосклеральный путь оттока водянистой влаги вследствие воздействия на различные подклассы простагландиновых рецепторов.

Простагландиновые рецепторы обладают высокой специфичностью по отношению к различным классам простагландинов. Они относятся к классу родопсиновых (rhodopsm) рецепторов и состоят из 7 гидрофобных сегментов, которые образуют три петли, обращенные к поверхности клетки, и четыре петли, обращенные внутрь клетки.

• Унопростон - природным метаболит простагландина F2а.

• Латанопрост - более липофилен и поэтому легче проникает через роговицу.

• Как показали сравнительные исследования сродства унопростона и латанопрост проявили одинаково высокую селективность по отношению к рецепторам, в то время как селективность унопростона была в 10 раз ниже.

В настоящее время в мировой практике применяются еще два препарата, улучшающих увеосклеральный отток, — травопрост и биматопрост. В настоящее время в РФ они не зарегистрированы, однако травопрост находится в стадии регистрации.

β-адреноблокаторы

• Препаратами первого выбора при лечении глаукомы в большинстве случаев являются β-адреноблокаторы. Они обладают различной селективностью действия. К неселективным β-адреноблокаторам относят тимолол, левобунолол, метипранолол, бупранолол, пиндолол, картеолол, надолол и другие. Из препаратов этой подгруппы в нашей стране наиболее широко применяется тимолол.

• Из селективных β-блокаторов применяют бетаксолол.

Гибридные адреноблокаторы (а- и β-адреноблокаторы), представителем этой группы является оригинальный отечественный препарат бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол.

Ингибиторы карбоангидразы. Карбоангидраза (угольная ангидраза) — цинксодержащий фермент, присутствующий в различных тканях организма, в том числе в почках и цилиарном теле. Фермент имеет внутриклеточную локализацию. Данный фермент участвует в процессе гидратации и дегидратации угольной кислоты.

При системном применении, ингибируя карбоангидразу в проксимальных канальцах почек, данные препараты приводят к снижению реабсорбции бикарбоната и натрия эпителием канальцев, что приводит к значительному увеличению диуреза. При этом повышается уровень рН мочи и увеличивается потеря ионов К+. В связи с возникновением метаболического ацидоза диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит непродолжительный характер.

Азопт ингибитор карбоангидразы для местного применения. Хорошая биодоступность Высокая селективность Мощная ингибиторная активность по отношению к изоферменту карбоангидразы второго типа. Лучшая глазная переносимость по сравнению с другими ингибиторами карбоангидразы, что объясняется меньшей его концентрацией, оптимальным составом суспензии и физиологическим рН.

гипотензивный эффект, его применение 2 р/сут позволяет контролировать уровень офтальмотонуса. При длительном применении не отмечается снижения его эффективности не оказывает системного воздействия на организм.

Комбинированные лекарственные средства.

• препарат бутил- аминогидроксипропоксифеноксиметила метилоксадиазола/ клонидина — Проксофелин.

• препарат бутил- аминогидроксипропоксифеноксиметила метилоксадиазола/ пилокарпина — Проксокарпин.

Глазные капли Фотил — комбинированный противоглаукомный препарат, в состав которого входит тимолол (0,5% раствор), уменьшающий продукцию водянистой влаги, и пилокарпин (2% раствор), усиливающий отток влаги из передней камеры глаза.

126.Клиническая фармакология средств стимулирующих и расслабляющих мускулатуру матки. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

В мембране гладкомышечных клеток матки находятся М-холинорецепторы, α-адренорецепторы и внесинаптические β₂-адренорецепторы (с ними связываются циркулирующие в крови катехоламины и экзогенные адреномиметики). Стимуляция М-холинорецепторов и α-адренорецепторов приводит к повышению сократительной активности миометрия, а стимуляция β₂-адренорецепторов оказывает угнетающий эффект. Кроме того, тонус и сократительную активность миометрия регулируют окситоцин и женские половые гормоны, а также простагландины Е₂ и F_2a. Окситоцин, эстрогены и простагландины оказывают стимулирующее, а прогестерон - угнетающее действие на сократительную активность и тонус миометрия. Простагландины, кроме того, расслабляют и расширяют шейку матки.

Простагландины и окситоцин вызывают начало родовой деятельности, во время родов способствуют сильным ритмическим сокращениям миометрия (схваткам), а после родов повышают тонус миометрия, что ведет к инволюции (уменьшению размеров) матки и остановке послеродовых маточных кровотечений.

Классификация маточных средств  I. Средства, стимулирующие миометрий  А: Средства, стимулирующие ритмические сокращения матки  1. Препараты группы окситоцина : окситоцин (син.: синтоцинон);  метилокситоцин; сандопарт (демокситоцин); питуитрин;  маммофизин.  2. Препараты простагландинов :  динопрост (энзапрост F, простин F2-альфа);  динопростон (простин Е2).  Б: Средства, стимулирующие тонические сокращения матки  1. Препараты спорыньи : метилэргометрин (син.: метергин, метилэргобревин); эргометрин (син.: панэргал);  эрготамин (син.: гинофорт, корнутамин); эрготал.  II. Средства, расслабляющие миометрий (токолитики)  1. Препараты бета-2-адреномиметиков :  партусистен (син.: фенотерол);  сальбупарт (сальбутамол); гинипрал (гексопреналин); бриканил (тербуталин); пре-пар (ритодрин).  2. Препараты разных групп : средства для наркоза (эфир для наркоза и др. )  спазмолитики миотропного действия (сернокислая магнезия, но-шпа и др. ). 

.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС И СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОМЕТРИЯ

Средства, повышающие ритмические сокращения миометрия

Окситоцин - гормон задней доли гипофиза - естественный стимулятор родовой деятельности. В физиологических концентрациях окситоцин вызывает ритмические и тонические сокращения миометрия, а при увеличении концентрации повышает в основном тонус миометрия.

Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности и достигает максимума ко времени родов. При внутривенном введении эффект окситоцина развивается через 0,5-1 мин. t_1/2 составляет 1-4 мин. Окситоцин не связывается с белками плазмы крови. При внутримышечном введении эффект окситоцина наступает через 3-7 мин и длится от 30 мин до 3 ч. Основное показание к применению окситоцина - стимуляция родов при слабости родовой деятельности. С этой целью окситоцин вводят внутримышечно или внутривенно, часто капельно в растворе глюкозы, дозируют в ЕД.

Окситоцин способствует высвобождению пролактина из передней доли гипофиза и повышает секрецию грудного молока, а также стимулирует миоэпителиальные клетки протоков молочных желез и повы- шает его выделение. Поэтому окситоцин применяют для стимуляции выделения молока у кормящих женщин, с этой целью используют назальный спрей окситоцина (применяют за 2-3 мин до кормления).

Побочные эффекты  повышением АД, аритмиями и брадикардией (у матери и у плода) или гипотонией и шоком, а также в виде тошноты, рвоты, аллергических реакций, бронхоспазма, возможны гипертонус матки, преждевременная отслойка плаценты. При появлении этих симптомов введение препарата немедленно прекращают.

Противопоказания. Окситоцин противопоказан при узком тазе, рубцах на матке (после перенесенного кесарева сечения, операций на шейке матки), при неправильном положении или лицевом предлежании плода, артериальной гипертензии и почечной недостаточности у матери.

Демокситоцин. Применяют также синтетический аналог окситоцина, содержащий дезаминированный цистеин Дезаминооксито цин^*. Препарат обладает большей активностью, чем окситоцин. Выпускается в виде трансбуккальных таблеток, хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Применяется при слабости родовой деятельности, для ускорения послеродовой инволюции матки и для стимуляции лактации.

Питуитрин* - водный экстракт задней доли гипофиза убойного скота, содержащий окситоцин. Вследствие наличия вазопресси- на (антидиуретический гормон) повышает АД.

Гифотоцин* - препарат задней доли гипофиза убойного скота, в основном содержащий окситоцин. Питуитрин и гифотоцин можно использовать по тем же показаниям, что и окситоцин, вводят подкожно и внутримышечно, дозируют в ЕД. В настоящее время применение этих препаратов ограничено.

Простагландины

Для стимуляции родов также применяют препараты простагландинов Е₂(динопростон) и F_2a (динопрост). Эти простагландины оказывают выраженное стимулирующее влияние на матку, вызывая ее ритмические сокращения и повышая тонус миометрия на всех сро- ках беременности. С увеличением срока беременности действие простагландинов на матку не усиливается. Другое отличие эффекта простагландинов от окситоцина - они способствуют раскрытию шейки матки и поэтому могут применяться для прерывания беременности по медицинским показаниям во втором триместре. Простагландины F_2a и Е₂ быстро метаболизируют в сосудах легких, а также в почках, селезенке, жировой ткани и кишечнике. Около 97% внутривенно введенного простагландина Е₂ исчезает из плазмы через 90 сек.

Динопрост (Энзапрост-Ф*) оказывает выраженное стимулирующее влияние на миометрий при любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки. Он вызывает ритми-

ческие сокращения тела матки, а также расслабление и сглаживание шейки матки. Используется для медицинских абортов (при сроках беременности до 15 нед препарат вводят интраамниально, а после 15 нед - экстраамниально). При слабости родовой деятельности вводят внутривенно капельно. Препарат может вызвать бронхоспазм, в особенности у больных бронхиальной астмой, повышает тонус сосудов легких. Динопрост повышает моторику ЖКТ и вызывает диарею. Другие побочные эффекты - аритмии, колебания АД (в больших дозах - повышение).

Динопростон (Простенон, Простин Е₂) - синтетический аналог простагландина Е₂, вызывает повышение ритмических сокращений и тонуса миометрия, расслабляет шейку матки. В отличие от динопроста расширяет просвет бронхов и сосуды легких, понижает АД. По действию на моторику кишечника сходен с динопростом. Динопростон применяют для стимуляции родов, препарат вводят внутрь и внутривенно в виде инфузий, возможно также применение вагинального геля (Простин Е₂); для медицинского прерывания беременности препарат вводят внутривенно инфузионно. Побочные эффекты могут проявляться тошнотой, рвотой, диареей, повышением температуры тела (простагландин Е₂ стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе), головной болью, ознобом, гипотензией.

Простагландины могут вызвать чрезмерную стимуляцию сокращений миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. При передозировке прекращают введение ЛС, удаляют препарат из влагалища, применяют ингаляционно кислород, β₂-адреномиметики.

Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

• В эту группу входят алкалоиды спорыньи эргометрин и эрготамин, а также Котарнина хлорид^* (Стиптицин^*). Эргометрин (Эргометрина малеат*)

• Эрготамин (например, Корнутамин*, Ригетамин*, Эрготамина тартрат^*).

Алкалоиды спорыньи

Эргометрин - тонизирующим действием на миометрий за счет агонистического действия на 5-НТ_2А-рецепторы. Подавляет секрецию пролактина и тормозит секрецию молока. Применяют при маточных кровотечениях, снижении тонуса матки после родов или аборта - внутримышечно, внутривенно и внутрь. Побочные эффекты проявляются головной болью, галлюцинациями, болями в животе, тошнотой, диареей. Эргометрин противопоказан при беременности и во время родов (до отделения последа).

Эрготамин применяют по тем же показаниям, что и эргометрин. Кроме того, эрготамин уменьшает пульсовые колебания сосудов головного мозга и применяется для лечения мигрени и других видов сосудистой головной боли.

Э р г о т и з м . При отравлении спорыньей (эрготизм) возникают яркие галлюцинации, стойкий спазм сосудов конечностей и повреждение их эндотелия, что может привести к гангрене. Часто наблюдаются тошнота, рвота и понос.

Стиптицин^* (Котарнина хлорид^*) - синтетическое производное дигидроизохинолина, применяют внутрь и парентерально, а также местно для остановки небольших кровотечений в виде 1-2% водного раствора.