7.4. Катаболизм жирных кислот

Важным источником энергии в живой природе являются триглице-риды жирных кислот, при биологическом окислении которых генерируется около 9 ккал/г (в среднем человек расходует в сутки около 2800 ккал). Как отмечалось выше, возможность накопления источника энергии в виде гли-когена ограничена, тогда как жиры могут накапливаться многоклеточными организмами в количествах, обеспечивающих, например, зимнюю спячку грызунов и медведей или тысячекилометровые перелеты птиц. Жиры запасаются в специализированных клетках (адипоцитах) и транспортиру-ются жидкими средами организма с помощью транспортных белков альбуминов в гидрофобных «карманах» или же с помощью различных биогенных поверхностно-активных веществ.

В желудочно-кишечном тракте животных жиры эмульгируются желч-ными кислотами и гидролизуются секретируемыми поджелудочной желе-зой липазами на жирные кислоты, диацилглицерины и моноацилглице-рины, которые всасываются стенками тонкого кишечника (плазма крови человека после сытной трапезы имеет молочный вид). Отделившиеся от альбуминов жирные кислоты проходят через клеточные мембраны и попа-дают в цитозоль, где с участием аденозинтрифосфата ацилируют кофер-мент А по обычной схеме в присутствии ацил-СоА-синтетаз:

В обычных условиях равновесие этой реакции сдвинуто влево, напри-мер, такие макроэргические соединения, как тиоэфиры карбоновых кислот, используются клетками для биосинтеза АТФ и ГТФ (см. на с. 142 превра-щение сукцинил-СоА), но пирофосфатаза гидролизует пирофосфат на две молекулы фосфорной кислоты и реакция становится необратимой.

Катаболические превращения жирных кислот протекают во внутрен-ней среде (матриксе) митохондрий – клеточных органелл с двумя мемб-ранами. Ацилированные жирными кислотами молекулы кофермента А проходят через внешнюю мембрану в межмембранное пространство за счёт простой диффузии, тогда как для преодоления внутренней мембраны митохондрий подключается дополнительное вещество – «челнок» – карни-тин, образующийся из аминокислоты лизина по многостадийной схеме, включающей реакции метилирования концевой аминогруппы, гидроксили-рования и укорочения углеродной цепи. В результате генетических нару-шений может быть нарушен механизм образования карнитина или транс-порт ацилкарнитина в митохондрии. У людей с таким нарушением в обме-не веществ происходит ожирение мышечной ткани, сопровождающееся болевыми ощущениями в мышцах. Фермент карнитинацилтрансфераза I на внешней стороне внутренней мембраны митохондрий осуществляет реакцию:

После этого ацилированный карнитин соответствующей транслоказой перемещается в матрикс митохондрий, где другой фермент карнитинацил-трансфераза II переносит ацильный остаток в обращение предыдущей реакции на внутримитохондриальный кофермент А, а карнитин снова выводится в межмембранное пространство митохондрий. Такой усложнён-ный транспорт нужен для того, чтобы разделить кофермент А внутри и вне митохондрий, поскольку иначе живой природе пришлось бы находить возможность определения уровня кофермента А по разные стороны мем-браны и выведения из митохондрий только тех его молекул, которые поступили в виде тиоэфиров с жирной кислотой.

Окисление жирных кислот начинается с реакции дегидрирования ацилкофермента А ацил-СоА-дегидрогеназой по схеме:

Затем еноил-СоА-гидратаза превращает тиоэфир транс-изомера ,‑ненасыщенной кислоты в L-3-гидроксиацил-СоА:

а 3-гидроксиацил-СоА-дегидрогеназа превращает его в 3-кетоацил-СоА:

Образовавшееся -дикарбонильное соединение расщепляется по С‑С‑связи коферментом А. Поскольку эта реакция представляет собой тиолиз (разрыв связи сульфгидрильной группой), катализирующий её фермент называется тиолазой:

В результате этих превращений молекула жирной кислоты становится короче на два атома углерода, т.е. это превращение соответствует ‑окис-лению. Повторение представленных выше ферментативных реакций на жирной кислоте с чётным числом атомов углерода (основные кислотные компоненты жиров) приведёт в конце концов к ацетоацетил-СоА, который расщепляется коферментом А в присутствии тиолазы на две молекулы ацетил-СоА, встраивающиеся, как и полученные на предыдущих стадиях, в цикл Кребса.

Если учесть все протекающие биохимические реакции, включая учас-тие ацетильных остатков в цикле Кребса и окислительное фосфорилиро-вание (оно описано ниже) генерируемого в -окислении и в цикле Кребса восстановительного потенциала, то катаболизм одной молекулы пальмити-новой кислоты приведёт к образованию 106 молекул аденозинтрифосфата (АТФ), при этом суммарный КПД равен 33%. Или иначе: при окислении одного моля (256 г) пальмитиновой кислоты образуется 45000 г АТФ.

В живой природе реализуется также механизм -окисления. В част-ности, в состав липидов клеток мозга входят -гидроксизамещённые жир-ные кислоты, образующиеся при окислении жирных кислот монооксигена-зами. При их дегидрировании получаются высшие -кетокислоты, которые подвергаются окислительному декарбоксилированию кислородом в при-сутствии ионов Fe²⁺ и аскорбиновой кислоты, т.е. по механизму, который отличается от описанного выше превращения пирувата и кетоглутарата. Образовавшиеся при этом кислоты с нечётным числом атомов углерода в цепи в результате -окисления превращаются в пропионил-СоА, который карбоксилируется биотинзависящим ферментом в метилмалонил-СоА, изо-меризующийся кобаламинзависимым ферментом с образованием участву-ющего в цикле Кребса сукцинил-СоА (см. с. 108-109).

Для катаболического превращения ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав жиров и липидов мембран, нужны дополнительные ферменты. Дело в том, что последовательное ‑окисление (например олеилкофермента А) приводит к соответствующему тиоэфиру цис-додец-3-еновой кислоты (цис-³-С₁₂-кислоты), тогда как субстратом еноил-СоА-гидратазы являются соответствующие эфиры транс-²-ненасыщенных кислот. Здесь наступает очередь первого дополнительного фермента – енолил-СоА-изомеразы, катализирующей превращение по схеме:

Образовавшийся тиоэфир транс-²-С₁₂-кислоты представляет собой обычный субстрат гидратазы. Если же катаболическому превращению под-вергаются полиненасыщенные кислоты, то ‑окисление может привести к тиоэфирам цис-2-еновых кислот, которые гидратируются еноил-СоА-гид-ратазой, но продуктом реакции становится тиоэфир D-изомера 3‑гидрокси-замещённой кислоты и для перевода его в субстрат 3-гидроксиацил-СоА-дегидрогеназы служит 3-гидроксиацил-СоА-эпимераза. Так, например, катаболизм линоленовой кислоты в результате представленных выше превращений завершается образованием тиоэфира цис-²-С₁₀-кислоты, из которой L‑3‑гидроксидеканоилкофермент А образуется по схеме, асиммет-рия в которой представлена условно: