Механизм действия актг

Считают, что в клеточных механизмах, с помощью которых АКТГ влияет на высвобождение и синтез кортизола и других стероид­ных гормонов коры надпочечников, участвует активация связан­ной с клеточной мембраной аденилатциклазы, подобно тому, что наблюдается при активации секреторных и клеточных процессов во многих других тканях [41]. АКТГ специфически и с высоким сродством связывается с рецепторами, расположенными на плаз­матической мембране клеток коры надпочечников, что приводит к активации аденилатциклазы и образованию цАМФ. Последую­щие молекулярные реакции менее выяснены, но, по всей вероят­ности, цАМФ обусловливает фосфорилирование одной или более протеинкиназ, тем самым переводя их из неактивных комплексов в форму активных каталитических субъединиц, которые в свою очередь фосфорилируют и, следовательно, активируют ферменты, принимающие участие в процессах биосинтеза стероидов. Точная природа последних стадий в серии происходящих реакций не из­вестна, и модели, изображающие эти реакции, в настоящее время следует считать лишь предположительными. Одна такая модель представлена на рис. 3—20. Эта схема предусматривает возмож­ность двух, не противоречащих имеющимся сведениям, реакций, с помощью которых фосфорилированные протеинкиназы контролируют (активируют) ранние стадии синтеза стероидов. Одна из них предполагает повышение внутримитохондриального связыва­ния холестерина и цитохрома Р-450, что является важным этапом ферментативного гидроксилирования и отщепления боковой цепи холестерина с образованием прегненолона вследствие активации гипотетического лабильного интермедиата (холестерин-Р-450).

Другой реакцией, которая могла бы контролироваться акти­вированной протеинкиназой, является фосфорилирование и по­следующая активация цитоплазматического фермента холестеринэстеразы, которая расщепляет эфир холестерина с образованием свободного холестерина. Эти предполагаемые объекты действия протеинкиназ соответствуют данным, полученным при кинетиче­ском анализе скорости реакций на различных стадиях биосинтеза стероидов и показавшим, что скорость ограничивающим этапом яв­ляется превращение холестерина в прегненолон.

Рис. 3—20. Предполагаемый механизм действия АКТГ на клетку коры надпочечника. Согласно этой модели, АКТГ не проникает в клет­ку, а стимулирует продукцию второго медиатора—цАМФ—путем актива­ции связанной с рецептором аденилатциклазы в плазматической мембране. Холестерин может образовываться в гладких микросомах до проникнове­ния в липидные капли (см. рис. 3—19) (Simpson E.R. и соавт., J. Biol. Chem., 1978, 235, 3135),

Витамин d: биогенез и метаболизм

В начале века впервые был обнаружен и назван витамином D жирорастворимый фактор, содержащийся в печеночной ткани жи­вотных и рыб и обладающий способностью излечивать рахит. Позднее было показано, что аналогичный антирахитический фак­тор может образовываться в коже млекопитающих и в некоторых растениях (зерновые, бобовые) под влиянием ультрафиолетовых лучей [45, 46]. Это открытие означало, что данный фактор не яв­ляется витамином в строгом смысле, поскольку он вырабатыва­ется в коже и переносится кровью к объектам своего действия в отдаленных тканях-мишенях, что является характерной особен­ностью гормонов. Таким образом, витамин D представляет собой и витамин, если он поступает в организм извне, и гормон, если он образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей.

ХИМИЯ

Исследования, проведенные до 30-х годов, привели к выяснению структуры витаминов D3 (холекальциферол) и D2 (эргокальциферол), которые представляют собой 9,10-секо-производные 7-дегидрохолестерина (холеста-^5,7-диена) и эргостерола (эргоста-^5,7-диена), соответственно [47, 48]. Витамин D3—это именно та форма витамина, которая образуется в коже под влиянием уль­трафиолетовых лучей и депонируется в печени, а витамин D2 образуется при облучении растительных стеролов.

Интенсивные исследования, проведенные в течение последних 20 лет, позволили расшифровать процесс биосинтеза, включающий последовательное гидроксилирование, которое превращает неак­тивные стероловые предшественники в активную форму витами­на D — 1,25-диоксивитамин D [1,25 (OH)₂D] [49—51].