Действие гормонов и метаболизм фосфолипидов

Недавно проведенные исследования в области действия пептид­ных гормонов показали, что мембранные фосфолипиды и продук­ты их метаболизма играют важную роль в реакции клеток-мишеней на гормональную стимуляцию. Фосфолипиды участвуют в дейст­вии гормонов, по меньшей мере, тремя основными путями 1) как источник производных арахидоновой кислоты — пред­шественников для синтеза простагландинов и родственных соеди­нений с вторичными эффектами на ткань-мишень; 2) за счет ускорения кругооборота фосфатидилинозитола и об­разования полнфосфоинозитидов, влияющих на метаболизм клетки-мишени (например, стероидогенез); 3) за счет повышения метилирования фосфолипидов, приводя­щего к образованию фосфатидилхолина из фосфатидилэтаноламина с последующими изменениями текучести плазматической мем­браны и подвижности рецепторов в ней.

Рис. 4—19. Взаимоотношения между путями активации, «запускаемыми» гормональными рецепторами и связанными с мобилизацией кальция и аде­нилатциклазой. Этот пример подчеркивает роль Са²⁺-кальмодулина в опре­делении скорости разрушения циклического нуклеотида фосфодиэстеразой. Другие области взаимодействия между двумя системами показаны на рис. 4—13, 4—15, 4—17 и 4—18 (Schulster, Levitski [45в] в модификации).

Г — гормон: Рец — рецептор; АЦ — аденилатциклаза: ПК — протеинкиназа (кат-каталитическая, per — регуляторная субъединица); КМ — кальмодулин; ФДЭ — фосфодиэстераза; белок-Ф—фосфорилированный белок.

Фосфолипиды: структура, метаболизм и функция

Рис. 4—20. Общая структура фос­фолипидов.

Природные фосфолипиды являются производными глицерофосфа­та или сфингозинфосфата, содержащими две жирные кислоты и гидрофильный заместитель, такой, как холин, этаноламин, инозитол или серин. Они служат главными составными частями липопротеинов и клеточных мембран и в большом количестве присутствуют в периферической нервной ткани и головном мозге. Фосфоглицериды обладают общей структурой (рис. 4—20), образующейся путем эстерификации глицерофосфата с двумя длинноцепочечными жир­ными кислотами и гидрофильным компонентом. Важной особен­ностью фосфолипидов является их способность взаимодействовать как с гидрофобными, так и с гидрофильными доменами и зани­мать поверхность раздела между органическими и водными среда­ми. Так, в липопротеинах они выступают в роли связующего звена между белковой частью и транспортируемым нейтральным липи­дом, а в клеточной мембране они образуют характерный липидный бислой, который ограничивает внутриклеточное пространство.

В плазматической мембране около 60% фосфолипидов прихо­дится на долю фосфатидилхолина, который частично синтезирует­ся в самой мембране путем метилирования фосфатидилинозитола. Фосдатидилинозитол и фосфатидилсерин присутствуют в меньших количествах, причем жирокислотные заместители в разных тканях варьируют по длине и степени насыщенности. Фосдатидилхолины, или лецитины, синтезируются в животных тканях тремя путями. В ходе основного пути, аналогичного таковому для синтеза фосфа­тидилинозитола, холин фосфорилируется АТФ, образуя фосфохолин. Последний соединяется с ЦТФ, превращаясь в ЦДФ-холин, который реагирует с диацилглицерином в присутствии фосфохолинтрансферазы, образуя фосфатидилхолин. Второй путь синтеза фосфатидилхолина заключается в ацилировании лизофосфатидилхолина (образующегося при гидролизе лецитина фосфолипазой А). Наконец, 3-й путь, имеющий особенное отношение к современным исследованиям гормональных влияний на фосфолипиды мембраны, сводится к последовательному метилированию фосфатидилэтаноламина в клеточной мембране. Эти реакции в схематическом виде представлены на рис. 4—21.