6.1.Прогерии.

Наследственные прогерии имеют очень низкую частоту встречаемости – 1 случай на 1-10 миллионов человек. К ним относятся, например, прогерия детей (с. Хатчинсона-Гилфорда) и прогерия взрослых (с. Вернера), которые наследуются по аутосомному рецессивному типу.

В случае прогерии детей признаки ускоренного старения начинают развиваться с возраста 1-2 лет. Средняя продолжительность жизни около 13 лет, максимальная - 20 лет. Генетической причиной является мутация – однонуклеотидная замена в гене ламина А (ген LMNA) на границе интрона и экзона. Вследствие такой мутации нарушается сплайсинг иРНК, вырезается один из экзонов, поэтому в ядерном белке не достает 50 аминокислот. Нарушение структуры ламина приводит к повышенной хрупкость ядер стволовых клеток и, как следствие, к преждевременной гибели этих клеток.

В случае с.Вернера (прогерии взрослых) ускоренное старение начинается с периода полового созревания. Средняя продолжительность жизни порядка 30-40 лет. Причиной этого вида прогерий является дефект генов, кодирующих ферменты репарации - экзонуклеазы. Смерть больных наступает либо от характерных для глубокой старости явлений угасания функций организма, либо от типичной возрастной патологии (опухоли, сердечная недостаточность, мозговые нарушения и т.д.).

Также можно выделить сегментарные прогерии, имеющие признаки старения и обусловленные нарушением репарации ДНК, например, с. Кокейна и с. Луи-Бара, которые наследуются аутосомному рецессивному типу.

При с.Коккейна средняя продолжительность жизни составляет примерно 20 лет. Случаи новообразований при этой патологии не описаны. Смерть наступает обычно в подростковом возрасте из-за поражения ЦНС.

При синдроме Луи-Бара (с. атаксии – теленгиэктазии) уже в возрасте 12-14 лет у пациентов наблюдаются нарушения походки (атаксии) и больные становятся инвалидами, не могут двигаться. Теленгиэктазия проявляется у них в виде своеобразных сеточек или звездочек на коже вследствие чрезмерного расширения капилляров, обычно при недостаточности кровообращения, что хорошо заметно на открытых участках тела. Генетической причиной с. Луи-Бара является мутация гена, кодирующего фермент гамма-эндонуклеазу, который участвует в восстановлении повреждений ДНК, вызванных γ-облучением. Частота развития новообразований у больных намного выше по сравнению со здоровыми людьми того же возраста.

С помощью молекулярно-цитогенетического FISH метода можно подсчитать количество хромосомных мутаций в лимфоцитах крови и определить биологический возраст человека. Так при с.Вернера биологический возраст оказывается равен 56-66 годам у человека, паспортный возраст которого составляет всего 28 лет.

6.2.Гены-кандидаты долголетия у человека.

Один из генов-кандидатов - ген аполипопротеина Е (APO E). При анализе генотипов столетних людей у них выявлено преобладание частоты аллеля APO E - E2 над аллелем E4. У людей, имеющих аллель Е4 наблюдается риск развития гиперхолистеринемии, коронарной болезни сердца и болезни Альцгеймера (но не рака или диабета).

Ген BCL2 является ингибитором клеточной гибели, продукт гена bcl-2, обнаруживаются в мембранах митохондрий, ядра и ЭПС. Усиленное образование белка bcl-2 ингибирует апоптоз и приводит к бессмертию тех клеток, где он постоянно работает. Но, в отличие от других генов, контролирующих клеточный цикл, он не приводит к неконтролируемому делению клеток, даже под влиянием гормонов. Кроме этого, белок bcl 2 защищает клетки от гидроксильных радикалов.

Установлено, что ограничение калорийности питания у всех биологических объектов сопровождается увеличением продолжительности жизни. Ключевую роль в этом случае играет низкий уровень инсулин-подобного фактора роста (ген IGF-1), который обычно связывается с рецепторами, и передает в клетку сигнал о транскрипции. Возможно, что инсулин-подобный фактор роста (igf-1) может влиять на работу некоторых генов, отвечающих за долголетие (подробности неизвестны).

Люди, имеющие полиморфную замену С/А (цитозина на аденин) в гене инсулин-подобного фактора роста (IGF-1) имеют сниженную концентрацию этого фактора в крови и чаще встречаются среди долгожителей.

Еще одним важным геном, влияющим на долголетие у человека является ген TERT, который кодирует каталитическую субъединицу теломеразы. При его суперэкспрессии увеличивается число возможных делений клетки, что существенно продлевает жизнь.