6.3.7.Нарушения в мтДнк.

Повреждения в мтДНК приводят к нарушению ЭТЦ (дыхательной цепи), что увеличивает образование активных форм кислорода, которые повреждают саму мтДНК и ядерную ДНК. Установлено, что чем выше количество активных радикалов кислорода, образующихся в митохондриях, тем ниже продолжительность жизни вида организмов.

С возрастом в мтДНК накапливаются делеции и генные мутации, поскольку ошибки репликации митохондриальной ДНК происходят в делящихся и дифференцированных клетках в течение всей жизни человека. Частота мутирования в мтДНК превышает таковую в ядерной ДНК, что, по-видимому обусловлено малоэффективной репарацией мтДНК и ее близостью к ЭТЦ, где образуются активные формы кислорода.

Нарушения мтДНК обнаруживаются у людей с нейродегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона), при двигательных расстройствах, миопатии сердечной и скелетных мышц и т.д. Очевидно, что при повреждении мтДНК всегда поражается нервная система и мышцы.

6.4.Клеточное старение.

Неограниченно могут делиться в норме только первичные половые клетки и стволовые клетки. Большинство соматических клеток имеет ограниченную возможность вступать в митоз: после 50-60 делений нормальные соматические клетки человека переходят в состояние, когда репликация ДНК не начинается. Это состояние называют клеточное старение. Предел числа клеточных делений назван по фамилии автора открытия – предел Хейфлика (1961г).

В стареющих клетках необратимо останавливается рост, увеличиваются размеры, увеличивается количество лизосом, снижается синтез белка и уменьшается темп его разрушения, появляется устойчивость к апоптозу, а в соединительных тканях начинает разрушаться коллаген. -После периода клеточного старения часть клеток может подвергаться иммортализации, т.е. может стать бессмертной.

Выделяют несколько механизмов клеточного старения:

1)Теломеразный. У всех позвоночных концевые участки хромосом -теломеры содержат одинаковую последовательность азотистых оснований в нуклеотидах (TTAGGG)n. Длина всех теломер во всех клетках человека примерно 7-15 тыс.п.н. Подавление активности фермента теломеразы вызывает клеточное старение у клеток in vitro. Известно также, что клетки больных с с.Хатчинсона-Гилфорда и с.Дауна имеют укороченные теломеры. В среднем в клетках разных тканей человека теломеры укорачиваются на 20-60 п.о. (п.н.) в год. Если ввести теломеразу в фибробласты человека, в норме делящиеся 50-80 раз, то количество их делений может увеличиться до 280 раз без признаков старения и патологии. Важно, что при работе теломеразы клетка не перестает реагировать на контроль супрессоров опухолового роста и не превращается в раковую. Если в клетках организма мало активны антиоксидантные ферменты, то теломеры хромосом в них укорачиваются быстрее, чем в клетках с высокой антиоксидантной активностью. Поэтому длину теломер можно было бы использовать как показатель риска заболеваний в пожилом возрасте.

2)Апоптозный. Возникающие повреждения ДНК в зависимости от типа клеток могут подвергаться репарации, вызывать остановку клеточного цикла или запускать апоптоз.

В течение жизни организма апоптозом уничтожаются поврежденные дифференцированные клетки, которые могут быть заменены путем деления стволовых клеток. В том случае, если возобновление клеток невозможно (кардиомиоциты, нейроны), то развивается патология соответствующего органа.

Стареющие клетки становятся устойчивыми к апоптозу благодаря так называемому «тройному замку», который предотвращает апоптоз за счет репрессии генов G1- фазы, активации гена–ингибитора апоптоза (BCL 2) и увеличения протеолиза.

Поскольку старые клетки не могут самообновляться, они накапливаются в тканях и органах, вызывая появление признаков старения организма- плохое заживление ран, атрофию кожи, снижение активности желудочно-кишечного тракта, иммунодефицитные состояния, т.е. развиваются процессы, вызванные снижением способности клеток к делению.