- •Часть III.
- •Часть III. Генетика и медицина.
- •1.Мутации. Мутагены и антимутагены.
- •1.1. Мутации и мутагены.
- •1.1.1.Физические мутагены.
- •1.1.2.Биологические мутагены.
- •1.1.3. Химические мутагены.
- •1.2.Антимутагены.
- •2.1.Классификация болезней.
- •2. Наследственные болезни. Фенокопии.
- •2.2. Признаки наследственного характера патологии.
- •2.2.1. Врожденный характер клинических проявлений заболевания.
- •2.2.3. Асимметрия частей тела.
- •2.2.4. Наличие сходных признаков у родственников пациента.
- •2.2.5. Наличие менделевского наследования в семье.
- •2.2.6. Хронический характер течения патологического процесса.
- •2.2.7. Плейотропное действие генов.
- •2.2.8. Устойчивость к традиционным методам лечения.
- •2.3.Практическая диагностика наследственных болезней
- •2.4.Сложности при постановке диагноза.
- •2.4.1. Клиническое сходство наследственных и ненаследственных болезней.
- •2.4.2. Клинический полиморфизм наследственных болезней.
- •2.5.Изучение генома человека.
- •3.1.Цитогенетические методы.
- •3.1.1. Классическая цитогенетика.
- •3.2.Молекулярно-генетические методы.
- •3.2.1.Этап выделения днк.
- •3.2.2. Этап проведения пцр.
- •3.2.4. Этап секвенирования днк.
- •3.2.5.Этап анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (пдрф).
- •3.2.6. Метод серийного анализа генетической экспрессии (днк-микрочиповая технология, sage)
- •Часть IV.
- •Часть IV. Генетика и медицина.
- •4. Молекулярная и предиктивная медицина.
- •4.1 Молекулярная медицина.
- •4.2.Предиктивная медицина – задачи и проблемы.
- •4.3.Профилактика наследственной патологии в России.
- •4.4.Методы пренатальной диагностики.
- •4.5.Уровни лечения наследственных болезней.
- •4.6. Практические подходы к лечению хореи Гентингтона.
- •5.Животные (анимальные) модели.
- •5.1. Изучение механизмов старения и канцерогенеза.
- •5.1.1.Трансгенные животные с дополнительными копиями генов гормона роста человека или животных.
- •5.1.2.Мыши с генетическим ожирением (ob/ob).
- •5.1.3.Мыши с ускоренным старением (sam).
- •5.1.4.Мыши с мутацией гена klotho (kl/kl).
- •5.1.5.Мыши с нокаутными генами p53 и rb («gene knockout»).
- •5.1.6.Трансгенные мыши с геном рака молочной железы человека.
- •5.1.7.Генетические модификации, замедляющие старение у мышей.
- •5.2.Изучение психических болезней человека.
- •5.2.1.Модель кататонии.
- •5.2.2.Модель болезни Альцгеймера.
- •6.Причины старения.
- •6.1.Прогерии.
- •6.2.Гены-кандидаты долголетия у человека.
- •6.3.Молекулярные механизмы старения.
- •6.3.1.Метилирование и деметилирование днк.
- •6.3.2.Гликозилирование белков.
- •6.3.3.Частота мутаций.
- •6.3.4.Репарация днк.
- •6.3.5.Ацетилирование гистонов.
- •6.3.6.Окислительный стресс.
- •6.3.7.Нарушения в мтДнк.
- •6.4.Клеточное старение.
- •7.Тестирование лекарственных препаратов.
- •7.1.Традиционный цитогенетический анализ.
- •7.1.1. Анафазный метод.
- •7.1.2.Методика учета частоты мутаций и статистическая обработка.
6.3.4.Репарация днк.
Различные воздействия могут приводить к изменению структуры ДНК, блокировке репликации и транскрипции. В процессе эволюции были выработаны мощные механизмы, направленные на защиту и стабилизацию генетического материала. Одним из них является система репарации ДНК – исправление ошибок, возникающих при ее репликации. Системы репарации могут быть различными в зависимости от типов повреждения ДНК.
Чем быстрее идет репарация ДНК, тем больше продолжительность жизни организмов конкретного вида.
Существование в геноме человека мультигенных семейств (генов рибосомальных и транспортных РНК, α- и β-глобинов, тубулина, миоглобина, интерферона и многих других), представленных множественными копиями генов, по видимому, увеличивает продолжительность жизни, а повреждение уникальных генов может быть причиной ускоренного старения клеток. Иначе говоря, чем больше повторов одного гена у вида организмов, тем больше продолжительность жизни организмов этого вида.
С возрастом снижается эффективность репарации ДНК, обусловленная не снижением активности ферментов репарации, а недоступностью поврежденой ДНК для ферментов за счет ее гликозилирования.
6.3.5.Ацетилирование гистонов.
В результате накопления мутаций с возрастом может изменяться регуляция экспрессии генов. При этом на 30-70% уменьшается ацетилирование гистонов Н2-Н4 в инициаторах. Ацетилирование в норме приводит к деспирализации хроматина в районе инициатора и включению генов. Таким образом, уменьшение ацетилирования приводит к уменьшению активности генов с возрастом. Однако, хотя в целом транскрипционная активность клетки при старении снижается, но общее количество РНК не изменяется, т.к. РНК дольше не разрушается в клетках.
6.3.6.Окислительный стресс.
Активно развивается в последнее время свободнорадикальная теория старения, которая была предложена в 1956г Харманом Д. и Эммануэлем Н.М. Согласно этой теории в митохондриях клеток образуются молекулы супероксида О2 - , перекись водорода и гидроксильный радикал ОН-, которые повреждают другие клеточные макромолекулы ДНК, белки, липиды, мембраны, коллаген и т.д.
За 70 лет жизни 1 человек образует около 1 тонны радикалов кислорода в ходе обмена веществ. Из каждого миллиона образующихся супероксидных радикалов от антиоксидантных ферментов защиты в норме ускользают не более четырех. К основным эндогенным факторам антиоксидантной защиты организма относятся витамины (А, Е, С) и некоторые ферменты - супероксиддисмутаза, превращающая О2- в перекись водорода; глютатионпероксидаза, способная превращать перекись водорода в воду и атомарный кислород; каталаза. Чем выше активность данных ферментов и чем выше концентрация этих витаминов в крови, тем больше продолжительность жизни вида организмов. С возрастом у людей снижается общая антиокислительная и антирадикальная активность крови.
Существует ряд лекарственных препаратов (например, карнозин), которые обладают антиокислительными свойствами. Карнозин кроме того защищает мембраны, регулирует работу макрофагов. В экспериментах на крысах с мозговой ишемией (ишемия – недостаточное снабжение кровью из-за сужения или закупорки артерий) карнозин увеличивал среднюю продолжительность жизни на 30% и улучшал кровоснабжение мозга.