- •Часть III.
- •Часть III. Генетика и медицина.
- •1.Мутации. Мутагены и антимутагены.
- •1.1. Мутации и мутагены.
- •1.1.1.Физические мутагены.
- •1.1.2.Биологические мутагены.
- •1.1.3. Химические мутагены.
- •1.2.Антимутагены.
- •2.1.Классификация болезней.
- •2. Наследственные болезни. Фенокопии.
- •2.2. Признаки наследственного характера патологии.
- •2.2.1. Врожденный характер клинических проявлений заболевания.
- •2.2.3. Асимметрия частей тела.
- •2.2.4. Наличие сходных признаков у родственников пациента.
- •2.2.5. Наличие менделевского наследования в семье.
- •2.2.6. Хронический характер течения патологического процесса.
- •2.2.7. Плейотропное действие генов.
- •2.2.8. Устойчивость к традиционным методам лечения.
- •2.3.Практическая диагностика наследственных болезней
- •2.4.Сложности при постановке диагноза.
- •2.4.1. Клиническое сходство наследственных и ненаследственных болезней.
- •2.4.2. Клинический полиморфизм наследственных болезней.
- •2.5.Изучение генома человека.
- •3.1.Цитогенетические методы.
- •3.1.1. Классическая цитогенетика.
- •3.2.Молекулярно-генетические методы.
- •3.2.1.Этап выделения днк.
- •3.2.2. Этап проведения пцр.
- •3.2.4. Этап секвенирования днк.
- •3.2.5.Этап анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (пдрф).
- •3.2.6. Метод серийного анализа генетической экспрессии (днк-микрочиповая технология, sage)
- •Часть IV.
- •Часть IV. Генетика и медицина.
- •4. Молекулярная и предиктивная медицина.
- •4.1 Молекулярная медицина.
- •4.2.Предиктивная медицина – задачи и проблемы.
- •4.3.Профилактика наследственной патологии в России.
- •4.4.Методы пренатальной диагностики.
- •4.5.Уровни лечения наследственных болезней.
- •4.6. Практические подходы к лечению хореи Гентингтона.
- •5.Животные (анимальные) модели.
- •5.1. Изучение механизмов старения и канцерогенеза.
- •5.1.1.Трансгенные животные с дополнительными копиями генов гормона роста человека или животных.
- •5.1.2.Мыши с генетическим ожирением (ob/ob).
- •5.1.3.Мыши с ускоренным старением (sam).
- •5.1.4.Мыши с мутацией гена klotho (kl/kl).
- •5.1.5.Мыши с нокаутными генами p53 и rb («gene knockout»).
- •5.1.6.Трансгенные мыши с геном рака молочной железы человека.
- •5.1.7.Генетические модификации, замедляющие старение у мышей.
- •5.2.Изучение психических болезней человека.
- •5.2.1.Модель кататонии.
- •5.2.2.Модель болезни Альцгеймера.
- •6.Причины старения.
- •6.1.Прогерии.
- •6.2.Гены-кандидаты долголетия у человека.
- •6.3.Молекулярные механизмы старения.
- •6.3.1.Метилирование и деметилирование днк.
- •6.3.2.Гликозилирование белков.
- •6.3.3.Частота мутаций.
- •6.3.4.Репарация днк.
- •6.3.5.Ацетилирование гистонов.
- •6.3.6.Окислительный стресс.
- •6.3.7.Нарушения в мтДнк.
- •6.4.Клеточное старение.
- •7.Тестирование лекарственных препаратов.
- •7.1.Традиционный цитогенетический анализ.
- •7.1.1. Анафазный метод.
- •7.1.2.Методика учета частоты мутаций и статистическая обработка.
2.4.Сложности при постановке диагноза.
2.4.1. Клиническое сходство наследственных и ненаследственных болезней.
Клинически сходные проявления генетически разных болезней, обусловленных мутациями в разных генах, носят название генокопии. Примером генокопий может служить расщелина губы и нёба. Такой порок развития в одних случаях могут возникать в результате наследственных хромосомных и генных нарушений, а в других - в результате перенесенной плодом инфекции (краснухи) во внутриутробном периоде (фенокопия). Подобная схожесть клинических симптомов наследственных и ненаследственных заболеваний приводит часто к ошибочному мнению значительной части врачей о том , что наследственная патология встречается редко. Подобный подход создает дополнительные трудности в диагностике.
2.4.2. Клинический полиморфизм наследственных болезней.
Сложность диагностики наследственных болезней, помимо их огромного числа, связана с их клиническим полиморфизмом. Различная степень проявления клинических признаков при одном заболевании обусловлена часто вариабельной экспрессивностью мутантного гена. Так, умственная отсталость при одних и тех же заболеваниях может варьировать от легкой до тяжелой степени.
Клинические проявления одного и того же заболевания у разных больных могут различаться из-за генетической гетерогенности наследственной патологии, которая может быть обусловлена разными мутациями в одном гене (аллельная гетерогенность), либо мутациями в разных генах (локусная гетерогенность).
Аллельная гетерогенность обусловлена тем, что разные мутации одного гена по-разному влияют на его экспрессию. Так, например, мутации и в гене CFTR приводят к нарушению транспорта хлора, но нарушения процесса транспорта могут быть обусловлены разными мутациями одного гена:
1. Мутации типа нонсенс, сдвиг рамки считывания, сплайсинговые мутации приводят к возникновению блока синтеза полноразмерного белка, транспортирующего хлор. В этом случае велика тяжесть клинических проявлений муковисцидоза, которые сопровождаются поражением поджелудочной железы.
2. Мутации типа миссенс приводят к нарушению процессинга белка, к нарушению функции белка и к ограничению трансмембранного переноса хлора. Такие нарушения у больных дают мягкую клиническую картину муковисцидоза, у них отсутствует поражение поджелудочной железы.
При сочетании в компаунде миссенс и нонсенс мутаций проявляется умеренная форма муковисцидоза, при этом у больных мужчин наблюдаются нарушения сперматогенеза, обусловленные двусторонним недоразвитием семявыносящих протоков. Таким образом, клинические проявления мутации гена CFTR существенно зависят от природы мутаций и от того, как мутация проявляется в белковом продукте или его функциональной активности. Для других генов справедливы те же закономерности.
Локусная гетерогенность связана с полигенным контролем сложного биохимического пути, приводящего к образованию необходимого продукта, то есть мутации разных генов приводят к единому патогенетическому механизму заболевания, как это описано при болезни Альцгеймера и синдроме Элерса-Данлоса. Болезнь Альцгеймера контролируется генной сетью, включающей 5 генов: PS1, PS2, APP, ApoE4 и A2M, а синдром Элерса-Данлоса контролируется 7 различными коллагеновыми генами COL.