2.2.3. Асимметрия частей тела.

Появление асимметрии в процессе эмбриогенеза связано с действием у человека так называемых свитч-генов (switch genes) - переключателей, обеспечивающих развитие по определенному пути. Считается, что мутации свитч-генов являются гомеозисными, т.е. проявляются изменением характера морфогенеза, например, замещением одних структур другими (гомологичными) в процессе эмбрионального развития. Логично предположить, что это регуляторные гены, они управляют деятельностью большого количества подчиненных генов. Гомеозисные гены содержат особые последовательности ДНК - гомеобоксы, имеющиеся в регуляторных генах у жуков, червей, амфибий, птиц и человека. Гомеозисные гены кодируют структуру ДНК-связывающих белков, которые выступают в роли транскрипционных факторов. Все позвоночные имеют 4 группы гомеозисных генов, из которых наиболее изученными являются семейства НОХ, SOX и PAX.

Мутации этих групп генов приводят к нарушению морфогенеза и дифференцировки органов и тканей, что проявляется асимметрией частей тела или изменением их размеров. Обычно мутационные изменения сопровождаются дегенерацией или асинхронной пролиферацией (активным делением) клеток определенной ткани, что приводит к задержке формирования или гипертрофии органа или ткани, причем часто только на одной половине тела.

Например, у дрозофилы известны мутации в гомеозисных генах, при которых образуется вторая дополнительная пара крыльев (bithorax) или на голове вместо антенн образуется пара ног (Anthenopedia). Было установлено, что такие изменения (ноги на голове) могут быть обусловлены мутацией в одном гене, хотя развитие конечности контролируется несколькими десятками генов.

2.2.4. Наличие сходных признаков у родственников пациента.

Одним из признаков наследственной патологии является выявление сходных симптомов у родственников больного. При этом необходимо учитывать общие признаки заболевания не только у живых, но и у умерших родственников.

В медико-генетической практике известны случаи, когда ранняя смерть в одной семье нескольких детей со сходной клинической картиной (рвота, судороги, летаргия, мышечная гипотония и др.) в первые месяцы жизни была обусловлена не внешними факторами, а наследственной патологией обмена веществ (например, аминокислот).

Выявление единичного случая заболевания в семье не может служить основанием для исключения наследственной природы болезни, так как у родителей в гаметогенезе возможно возникновение мутаций de novo, и кроме того родители могут оказаться здоровыми гетерозиготными носителями патологического рецессивного аллеля гена.

2.2.5. Наличие менделевского наследования в семье.

Объектом изучения должен являться не только сам больной, но и все его больные родственники. Отсутствие накопления данного заболевания в семье не исключает наследственного характера патологии, так как возможен спорадический случай возникновения мутации. Однако, может наблюдаться семейное накопление ненаследственных болезней (например, детских инфекций).

При анализе менделевских закономерностей наследования симптомов необходимо учитывать феномен экспрессивности генов, т.е. степень проявления признака, определяемого мутантным аллелем гена. Понятие «экспрессивность» обозначает различную степень проявления действия гена, которая может варьировать в широких пределах. Обычно экспрессивность зависит от влияния всех взаимодействующих между собой аллелей, составляющих генотип, и от действия факторов внешней среды.

Например, синдром Ваарденбурга может проявляться глухотой, гипертелоризмом, белой прядью волос и гетерохромией радужек. Тот же синдром у других больных может включать только два характерных признаках - белая прядь волос и глухота.

Другими ярким примером болезней с вариабельной экспрессивностью являются болезни экспансии, обусловленные динамическими мутациями, которые связаны с увеличением числа тринуклеотидных повторов (хорея Гентингтона, синдром ломкой Х-хромосомы и др.). Человек является единственным видом среди представителей класса млекопитающих, у которого описаны динамические мутации, причем последние обычно связаны с «ломким» сайтом различных хромосом. Большинство динамических мутаций обусловлено экспансией повтора CAG. Кроме того, возможна экспансия триплетов CGG и CAA. Тринуклеотидные повторы могут располагаться в транскрибируемой и не транскрибируемой областях генов. В том случае, если мутации находятся в промоторной области гена, то обычно происходит выключение гена за счет метилирования промотора, что приводит к нарушению транскрипции. В другом случае, если увеличение числа тринуклеотидных повторов происходит в транскрибируемой и транслируемой областях гена, то возможно образование необычного белка с токсичным действием.

Для болезней экспансии характерен доминантный тип наследования. Заболевание проявляется только после достижения порогового значения числа тринуклеотидных повторов. Существует прямая корреляция между числом повторов и тяжестью заболевания. Динамические мутации проявляют митотическую и мейотическую нестабильность, что является основой нарастания тяжести клинических проявлений в последующих поколениях. Этот феномен называют «явлением антиципации». Для болезней экспансии характерен геномный импринтинг.

При хорее Гентингтона мутация происходит в гене HD, локализованном в 4р16.3 (четвертая хромосома, короткое плечо, локус 16.3). Заболевание имеет номер 14310 по классификации MIM и представляет собой наследственное нейродегенеративное заболевание с аутосомным доминантным типом наследования, для которого характерна передача по отцовской линии. Заболевание передается потомкам именно от отца, поскольку, как правило, именно в сперматогенезе увеличивается количество тринуклеотидных повторов. В норме у всех людей в 5'-области гена белка гантингтина находится от 6 до 37 повторов CAG. Эти триплеты кодируют аминокислоту глутамин. Если в результате динамической мутации число повторов становится больше (37-121), то увеличивается и число глутаминовых остатков в белке , что приводит к слипанию белков и постепенной гибели нейронов.

Достаточно часто экспрессивность доминантного аллеля может оказаться значительно сниженной и признаки заболевания не проявляются. Показатель фенотипического проявления аллеля называют пенетрантностью, которая определяется в процентах как отношение числа особей с фенотипическим проявлением аллеля к общему числу особей-носителей этого аллеля.

«Нулевая» экспрессивность мутантного гена в родословной приводит к картине «пропуска поколения» и называется неполной пенетрантностью.