6.3.Молекулярные механизмы старения.

6.3.1.Метилирование и деметилирование днк.

Инициация транскрипции возможна лишь в районах деспирализованного хроматина, потому что ферменты и факторы транскрипции могут взаимодействовать только с теми районами ДНК, в которых ослаблены связи с гистонами. Следовательно, любые пути перевода хроматина в спирализованное состояние будут приводить к выключению генов. Другим механизмом регуляции экспрессии генов эукариот служит метилирование ДНК, которое представляет собой химическую модификацию ДНК по CpG-островкам. Донором метильных групп для метилирования ДНК является S-аденозил метионин. CpG-сайты обнаружены в инициаторах 40% генов цитодифференцировки. Присутствие метилированных цитозинов в инициаторах способствует подавлению транскрипции путем изменения конформации метилированного промотора в сильно компактизирванную структуру, недоступную для транскрипционного комплекса. Кроме того, метилированные районы ДНК могут взаимодействовать с репрессорами транскрипции. Метилирование ДНК является важнейшим элементом обеспечения дифференцировки тканей в онтогенезе, а также используется для подавления активности факультативных элементов генома (транспозонов и ретропозонов) и формирования долговременной памяти.

С возрастом происходит деметилирование или гиперметилирование ДНК, при котором гены специфических функций включаются. Возможно, возрастное деметилирование вызывает превращение нормальных клеток в опухолевые?

6.3.2.Гликозилирование белков.

Глюкоза может без участия ферментов ковалентно связываться с аминогруппами белков, в результате образуются устойчивые к протеолизу труднорастворимые комплексы, причем они могут связываться с ДНК. Соединение глюкозы с коллагеном у больных диабетом и у пожилых людей приводит к образованию большего количества связей между цепями, по сравнению с нормой. Из-за этого снижается эластичность коллагена, а в результате могут сужаться артерии, уменьшается сосудистый кровоток, снижается гибкость сухожилий.

При использовании ограниченной по калорийности пищи концентрация глюкозы в крови снижается, она меньше соединяется с белками. Можно использовать препараты, например, аминогуанидин, который уменьшает гликозилирование белков, и, следовательно, предупреждает возрастное поражение коллагена сосудов и т.п.

6.3.3.Частота мутаций.

Среди современных теорий старения преобладает теория накопления соматических мутаций, возникающих в результате действия на ядерную или митохондриальную ДНК различных эндогенных и экзогенных повреждающих агентов.

Мутации накапливаются с разной частотой в клетках разных органов и тканей. Например, у мышей в клетках печени частота мутаций растет равномерно с рождения до глубокой старости, а в головном мозге она нарастает только в первые 4-6 месяцев жизни, а затем не изменяется.

Скорость накопления мутаций с возрастом не коррелирует с пролиферативной активностью тканей (скоростью деления клеток). Например, в быстро делящихся клетках кожи и семенников, накапливается мало мутаций, а в неделящихся или редкоделящихся клетках сердца и печени скорость их накопления выше.

В клетках пожилых людей происходит частичное удвоение участков мтДНК, что может приводить к увеличению окислительного стресса при старении.

При старении эухроматин превращается в гетерохроматин, что приводит к снижению интенсивности репарации ДНК и повышению частоты мутаций в возрастом.