48. Механизы антибластомной резистентности оранизма.
Антибластомная резистентность - способность организма: - препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, ее ядро и/или их действию на геном; - обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию; обнаруживать и разрушать опухолевые клетки либо тормозить их рост.
Выделяют антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты
Антиканцерогенные механизмы противоопухолевой защиты
Антиканцерогенные механизмы обеспечивают торможение и/или блокаду проникновения канцерогенов в клетку, ее ядро, действие их на геном и инактивацию и элиминацию бластомогенных агентов из клетки и организма.
Механизмы, препятствующие действию химических канцерогенов: - физико-химическая фиксация канцерогена (например, глюкурониза-ция, сульфатирование)и удаление его из организма (с мочой, экскрементами, слюной, желчью, потом); - поглощение канцерогенов в процессе фагоцитоза, сочетающееся с их инактивацией и разрушением; - инактивация бластомогенных агентов как гаптенов с помощью АТ и T-лимфоцитов с последующей их деструкцией и элиминаций из организма; - конкурентная блокада неканцерогенными метаболитами клеточных рецепторов, с которыми способны взаимодействовать истинные бла-стомогенные вещества; - разрушение и/или инактивация канцерогенов в клетках и биологических жидкостях в процессе их окисления, восстановления, деметили-рования, глюкуронизации, сульфатирования; - ингибирование («гашение») свободных радикалов и гидроперекисей органических и неорганических соединений ферментативными и неферментными факторами АОЗ.
Механизмы, препятствующие действию онкогенных вирусов: - инактивация вирусов антителами, образуемыми плазматическими клетками под влиянием антигенных вирусных белков. Ig взаимодействуют с вирусом и препятствуют его контакту с рецепторами мембран клеток. Это предотвращает проникновение нуклеиновой кислоты вируса в ядро клетки (трансфекцию) и ее опухолевую трансформацию; - ингибирование вирусов ИФН (белками, тормозящими или блокирующими процесс внутриклеточной репликации вирусов); - обнаружение и разрушение вируссодержащих клеток организма неспецифическими цитолитическими клетками. Такой способностью обладают естественные киллеры, цитотоксические T-лимфоциты, мононуклеарные фагоциты.
Механизмы, препятствующие действию канцерогенов физической природы: - улавливание и/или инактивация свободных радикалов кислорода, липи-дов, других органических и неорганических веществ. Такими свойствами обладают СОД,катализирующая реакцию взаимодействия радикалов O2 при участии H+ с образованием H2O2, и неферментные «гасители» радикалов, например токоферолы, соединения глутатиона; - разрушение перекисей и гидроперекисей различных веществ (кислорода, липидов, белков). К эндогенным антиперекисным агентам относятся каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктаза.
Если антиканцерогенные механизмы оказались неэффективными, то причинные факторы активируют онкогены.
Антимутационные механизмы противоопухолевой защиты
Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров (антионкогенов) и систем репарации ДНК. При недостаточности антимутационных механизмов и активации онкогенов клетка приобретает опухолевый генотип и характерные для него феноти-пические признаки. Это служит сигналом для включения антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты.
Антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты
Антицеллюлярные механизмы обеспечивают обнаружение и разрушение генотипически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток или торможения их роста.
Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) антицеллюлярные механизмы. Неиммунные антицеллюлярные механизмы Эти механизмы осуществляют надзор за сохранением нормального (индивидуального и однородного) клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы как канцеролитические клетки, так и гуморальные факторы. Эффективным канцеролизом обладают фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические T-лимфоциты. К мощным гуморальным антибластомным факторам относят: • ФНО-α. Онколитический эффект ФНО-α обеспечивается благодаря его комплексному действию: - усилению образования активных форм кислорода макрофагами и ней-трофилами, находящимися в ткани новообразования; - включению программы апоптоза бластомных клеток; - активации процесса тромбообразования в микрососудах опухоли и развитию в связи с этим ишемии и некроза ее ткани; - активации секреции лейкоцитами цитокинов с высоким канцероли-тическим эффектом (например, ИЛ и ИФН); • вещества со свойствами аллогенного торможения и деструкции генетически чужеродных клеток. К таким веществам относят специфические для каждого типа клеток метаболиты, а также некоторые цитокины. Воздействие их на единичные опухолевые клетки обусловливает нарушение метаболизма в них, функции и, в конце концов, гибель их; • факторы контактного торможения, подавляющие перемещение и пролиферацию опухолевых клеток; • а-липопротеиды сыворотки крови и других биологических жидкостей. Доказано их прямое канцеролитическое действие в культуре опухолевых клеток и отсутствие его в культуре нормальных клеток. У пациентов с новообразованиями содержание α-ЛП в крови существенно снижено. Указанные (а также некоторые другие) неспецифические антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты имеют большое значение. Однако они недостаточно эффективны. Многие опухолевые клетки способны ускользать от их действия. В связи с этим особое значение в системе противоопухолевой защиты принадлежит специфическим, иммунным, факторам. Иммунные антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты Эти механизмы реализуются с участием клеточных и гуморальных механизмов иммунитета. Наиболее эффективные иммунные антицеллюлярные механизмы антибластомной резистентности: • цитотоксические T-лимфоциты, стимулированные опухолевыми АГ. Они оказывают цитолитический эффект двояко: при непосредственном контакте с опухолевой клеткой иопосредованно (дистантно) путем выделения в биологические жидкости организма различных цитотоксических агентов; • специфические Ig, вырабатываемые плазматическими клетками в связи с появлением в организме опухолевых антигенов. Цитотоксическое действие противоопухолевых Ig эффективно в основном в отношении отдельных бластомных клеток (например, лейкозных). Это объясняется возможностью контакта антигенных детерминант опухолевой клетки и молекулами АТ. Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для Ig. Антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты не всегда эффективны.Причинами этого могут быть канцерогенные агенты, которые, вызывая опухоли, одновременно подавляют и активность факторов антибластом-ной защиты, иразвитие патологической толерантности к новообразованию. Последнее может быть обусловлено: - потенцированием состояния иммунодепрессии; - экранированием антигенных детерминант бластомы неэффективными антителами и/или фибрином; - блокадой рецепторов киллерных клеток свободными (отделившимися от опухолей) антигенными структурами; - недоступностью опухолевых антигенных детерминант в больших узлах новообразования для контакта с противоопухолевыми антителами и/или специфическими T-киллерами; - распознавание антигенов опухолей клетками иммунной системы как своих, в связи с чем такие бластомные клетки не подвергаются уничтожению; примером этому могут служить обнаруживаемые в некоторых опухолях эмбриональные белки, к которым имеется физиологическая толерантность; - изменением клетками новообразования своего антигенного профиля в результате высокой степени опухолевой прогрессии, обусловленной постоянно происходящими мутациями генов клеток бластомы.