3.2 Стандартні режими хіміотерапії

Комбінації протитуберкульозних препаратів, їх дози, шлях та кратність введення визначаються поняттям режим хіміотерапії.

Для запобігання лікарських помилок при призначенні лікування хворим на туберкульоз, які призведуть до зниження ефективності лікування й розвитку медикаментозної резистентності до протитуберкульозних препаратів, використовують стандартні режими хіміотерапії.

Стандартні режими хіміотерапії призначаються згідно категоріям хворих на туберкульоз. Ці категорії наведені в розділі I “Класифікація”.

Хворим 1 категорії в інтенсивній фазі призначають 4 протитуберкульозних препарати I ряду щоденно: ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин або етамбутол. Останньому препарату слід надавати перевагу в регіонах з високою частотою резистентності до стрептоміцину.

При поширених і тяжких формах туберкульозу, а також при високій імовірності первинної медикаментозної резистентності МБТ застосовують 5 протитуберкульозних препаратів: ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин щоденно, а піразинамід та етамбутол — через день чи 3 рази на тиждень (наприклад, піразинамід — по парним числам, етамбутол — по непарним).

Інтенсивна фаза триває не менше ніж 2 міс. За цей період хворий повинен прийняти 60 доз комбінацій протитуберкульозних препаратів I ряду. У разі пропуска прийому повних доз тривалість інтенсивної терапії продовжують до прийому 60 доз.

Через 2 міс від початку лікування питання про можливість переходу до наступної фази лікування вирішує лікарсько-консультативна комісяі (ЛКК) на підставі даних клініко-рентгенологічного і мікробіологічного дослідження.

Якщо після 2-х міс лікування продовжується бактеріовиділення (за даними мікроскопії харкотиння) інтенсивну фазу хіміотерапії продовжують протягом 1 міс (30 доз) до отримання даних про чутливість МБТ до протитуберкульозних препаратів. Залежно від результату проводять корекцію хіміотерапії і продовжують інтенсивну фазу лікування. При неможливості визначити медикаментозну резистентність хворого направляють у заклад вищого рівня для дослідження медикаментозної резистентності. До очікування результатів лікування проводять відповідно інтенсивної фази. При тяжкому перебігу туберкульозу тривалість інтенсивної фази може бути збільшена по рішенню ЛКК.

При негативних результатах мікроскопії харкотиння після 2-х міс хіміотерапії і позитивній клініко-рентгенологічній динаміці розпочинають підтримуючу фазу лікування.

На першому етапі підтримуючої фази (більш інтенсивному) застосовують протягом 1-2 міс, як правило, ізоніазид і рифампіцин щоденно, а піразинамід і етамбутол — через день чи 3 рази на тиждень. В заключні 3 міс підтримуючої фази призначають 2-3 препарати, включаючи ізоніазид і рифампіцин, щоденно або інтермітуюче.

При обмежених процесах і позитивній динаміці процесу у перші 2 міс інтенсивної фази можливо застосування протягом 4 міс підтримуючої фази 2 препаратів — ізоніазиду і рифампіцину щоденно або інтермітуюче.

Загальна тривалість підтримуючої фази становить 4-5 міс при туберкульозі органів дихання, 5-6 міс при позалегеневому туберкульозі, 8-12 міс при туберкульозному менінгоенцефаліті та міліарному туберкульозі.

Хворим 2 категорії при невисокому ризику медикаментозної резистентності призначають 5 препаратів I ряду – ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол, стрептоміцин щоденно. Через 2 міс (60 прийнятих доз) терапію продовжують 4 препаратами (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол) щоденно протягом 1 міс (30 доз). Загальна тривалість інтенсивної фази не менше 3 міс (90 доз комбінації препаратів). У разі пропуску прийому повних доз тривалість лікування збільшують до прийому 90 доз.

Через 3 міс лікування питання про можливість переходу до підтримуючої фази вирішує ЛКК на підставі даних клініко-рентгенологічного і мікробіологічного дослідження.

При продовженні бактеріовиділення, неможливості визначення медикаментозної резистентності хворого направляють до закладу вищого рівня для дослідження медикаментозної резистентності і визначення подальшої тактики ведення хворого. До отримання результатів лікування проводять в інтенсивному режимі.

При негативних результатах мікроскопії харкотиння через 3 міс хіміотерапії і позитивній клініко-рентгенологічні динаміці розпочинають підтримуючу фазу лікування. На цей термін як правило, отримують результати тесту медикаментозної чутливості, які можуть вимагати корекції хіміотерапії. При чутливості МБТ до всіх протитуберкульозних препаратів застосовують протягом 5 міс ізоніазид, рифампіцин і етамбутол або піразинамід щоденно чи інтермітуюче. Загальна тривалість лікування переважно 8 міс.

Хворим 2 категорії з високом ризиком медикаментозної резистентності лікування проводять з залученням протитуберкульозних препаратів II ряду.

До хворих з високим ризиком медикаментозної резистентності відносять:

Хворі, у який відсутній ефект від хіміотерапії, або відмічається погіршання або прогресування туберкульозу на фоні лікування;

Хворі, які не отримували протитуберкульозні препарати, але мають гостро прогресуючі форми туберкульозу або за анамнестичними даними мали контакт із хворим на хіміорезистентний туберкульоз.

В інтенсивну фазу призначають 4 протитуберкульозних препарати I ряду (ізоніазид і рифампіцин (рифабутін) щоденно, піразинамід і етамбутол інтермітуюче) і 2 препарати II ряду щоденно залежно від даних медикаментозної резистентності в регіоні.

Подальше лікування корегують на підставі даних медикаментозної чутливості МБТ і проводять до завершення інтенсивної фази (3 міс) не менш ніж 5 препаратами, до яких збережена чутливість МБТ. Далі в підтримуючу фазу — не менш ніж 3 препаратами I і II ряду протягом 5-6 міс.

Хворим 3 категорії призначають 3 протитуберкульозних препарати I ряду — ізоніазид, рифампіцин, піразинамід (етамбутол) щоденно протягом 2 міс інтенсивної фази. За цей період хворий повинен прийняти 60 доз комбінацій протитуберкульозних препаратів. У разі пропуска повних доз тривалість інтенсивної фази хіміотерапії збільшують до прийому 60 доз.

Через 2 міс лікування ЛКК вирішує питання до можливості переходу до підтримуючої фази на підставі даних клініко-рентгенологічного і мікробіологічного дослідження.

При появі бактеріовиділення або негативній клініко-рентгенологічні динаміці необхідне визначення медикаментозної резистентності і корекція хіміотерапії. При неможливості визначення медикаментозної резистентності хворого направляють до закладу вищого рівня для дослідження медикаментозної резистентності і визначення подальшої тактики ведення хворого. До отримання результатів лікування проводять в інтенсивному режимі.

При позитивній клініко-рентгенологічній динаміці розпочинають підтримуючу фазу хіміотерапії. Призначають переважно 2 протитуберкульозних препарати (ізоніазид, рифампіцин щоденно або інтермітуюче) протягом 4 міс.

Хворим 4 категорії в інтенсивну фазу призначають як мінімум 5 протитуберкульозних препаратів, до яких визначається чутливість МБТ.

При позитивній клініко-рентгенологічній динаміці і негативних результатах культурального дослідження після 6 міс хіміотерапії розпочинають підтримуючу фазу. В підтримуючу фазу призначають не менше 3-х протитуберкульозних препаратів, до яких визначається чутливість МБТ. Загальна тривалість основного курсу лікування коливається від 12 до 18 міс, а у хворих на мультирезистентний туберкульоз (резистентність МБТ мінімум до ізоніазиду і рифампіцину) — переважно 14-18 міс.

Якщо через 6 міс лікування зберігається бактеріовиділення рішення про подальшу тактику ведення хворого приймає ЛКК з участю хірурга.

В таблиці 13 у вигляді формул представлені основні стандартні режими лікування хворих на туберкульоз. Цифри перед символами протитуберкульозних препаратів позначають кількість місяців їх застосування. В дужках наведені символи препаратів, які можна використовувати замість попереднього. Нижній індекс за символом препарату вказує на кількість днів їх застосування за тиждень (при інтермітуючому прийомі через день). Відсутність цієї цифри вказує на щоденне застосування препарату.

Основні режими лікування хворих 1-4 категорій наведені у таблиці 13.

Таблиця 13 — Лікування хворих на туберкульоз: режими хіміотерапії

Категорії обліку хворого	Інтенсивна фаза	Інтенсивна фаза	Підтримуюча фаза
Категорія 1	ВДТлегень із бактеріови-діленням, ВДТ легень без бактеріовиділення але з поширеним процесом, тяжкі форми позалегеневого ВДТ	2HRZS(E) або 2HRSZ3 Е3	2 HRZ3 Е3 3 HRZ3 2 HRZ3 Е3 3 H3R3Z3 1 HRZ3 Е3 3 HR 1 HRZ3 Е3 3 H3R3 4HR 4H3R3
Категорія 2	Рецидив туберкульозу із та без бактеріовиділення, хворі з неуспішним лікуванням, хворі, які перервали лікування з невисоким ризиком медикаментозної резистентності Рецидив туберкульозу із бактеріовиділенням, хворі з неуспішним лікуванням, хворі, які перервали лікування з високим ризиком медикаментозної резистентності	2HRZSE1HRZE 2HRZSE2HRZE 3HRZ3E3EtQ 3HRZ3E3КQ	5 HRE(Z) 5 H3R3E3 (Z3) Не менше 3-х препаратів залежно від даних чутливості МБТ протягом 5-6 міс
Категорія 3	ВДТ легень без бактеріовиділення, нетяжкі форми позалегеневого ВДТ	2HRZ	4 HR 4 H3R3 4 HRZ(E) 4 H3R3 Z3 (E3)
Категорія 4	Хронічні форми	Мінімум 5 препаратів, до яких збережена чутливість МБТ протягом не менше 6 міс, переважно: 6QEZKEt(PAS)	Мінімум 3 препарати, до яких збережена чутли-вість МБТ протягом 6-8 міс. При мультирезис-тентності МБТ — протягом не менше 6-9 міс, переважно: 6-9QEZ(Et)

Корекція хіміотерапії залежно від медикаментозної резистентності МБТ

У випадку стійкості МБТ до 1-2-х або більшої кількості основних препаратів останні замінюють на протитуберкульозні препарати II ряду або резервні.

У разі встановленої стійкості МБТ до ізоніазиду його замінюють, в першу чергу, на етіонамід (протіонамід) або препарат із групи фторхінолонів (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин).

За наявності резистентності МБТ до рифампіцину його замінюють на препарат із групи фторхінолонів або етіонамід (протіонамід), або інші резервні препарати.

Для лікування хворих із стійкими до стрептоміцину МБТ замість нього застосовують канаміцин або амікацин, а у випадку резистентності МБТ і до стрептоміцину і до канаміцину — капреоміцин.

У процесі лікування при виявленні медикаментозної резистентності до одного або більшої кількості протитуберкульозних препаратів проводять корекцію хіміотерапії.

1. У разі припинення бактеріовиділення (за даними міроскопії харкотиння) і позитивній клініко-рентгенологічній динаміці можливі наступні варіанти продовження лікування після 3-х місячної інтенсивної фази:

• при резистентності до ізоніазиду (або ізоніазиду у комбінації із стрептоміцином) лікування у підтримуючу фазу проводять рифампіцином, піразинамідом і етамбутолом протягом 6 міс або рифампіцином і етамбутолом протягом 9 міс. Загальна тривалість терапії складає 12 міс;

• при резистентності до рифампіцину— ізоніазидом і етамбутолом протягом 9 міс. Загальна тривалість терапії складає 12 міс;

• при резистентності до етамбутолу (або етамбутолу у комбінації з із стрептоміцином) лікування у підтримуючу фазу проводять ізоніазидом, рифампіцином протягом 4-5 міс або рифампіцином і піразинамідом протягом 5 міс. Загальна тривалість терапії складає 8 міс;

2. При відсутності клініко-рентгенологічного покращання і/або наявності бактеріовиділення за даними мікроскопії харкотиння через 3 міс після початку терапії продовжують інтенсивну фазу з наступними корективами:

• при резистентності до ізоніазиду (у тому числі у комбінації із стрептоміцином), але чутливості до рифампіцину, замість ізоніазиду призначають 2 протитуберкульозних препарати 2 ряду;

• при резистентності до рифампіцину (у тому числі у комбінації із стрептоміцином), але чутливості до ізоніазиду, замість рифампіцину призначають 2 протитуберкульозних препарати 2 ряду.

3. При резистентності МБТ до ізоніазиду і рифампіцину лікування продовжують за IV категорією.

4. У випадку неефективного терапевтичного лікування можливе хірургічне втручання.

Приклади режимів хіміотерапії у разі наявності стійкості МБТ до 2–6 препаратів наведені у таблиці 14.

Таблиця 14 — Режими хіміотерапії для лікування мультирезистентного туберкульозу з числа тих препаратів, які зареєстровані в Україні

Медикаментозна резистентність МБТ	Режим хіміотерапії
	Інтенсивний етап	Підтримувальний етап
HR, HRS	6–8 QKEtEZ	6–8 QEEt3Z3 або 6–8 EEtZ
HRSE	6-8 QKEtZ	6–8 QEtZ
HRSEt	6-8 QKEZ	6–8 QEZ
HRSK	6-8 QEEtZ	6–8 QEEt3Z3
HRSKE	2QPASEtZ 2QClEtZ 4QEtZ	6–8 QEtZ
HRSKEt	2QPASEZ 2QClEZ 4QEZ	6–8 QEZ
HRSKEtE	4QPASClZ 4QClZ	6–8 QZ

Примітки: 1. Якщо в Україні будуть зареєстровані капреоміцин, циклосерин, то їх можна буде включати в режими замість яких небудь препаратів або піразинаміду чи призначати додатково при медикаментозній резистентності МБТ до 5–6 протитуберкульозних препаратів, щоб забезпечити основний принцип хіміотерапії — застосовування не менше 3 протитуберкульозних препаратів, до яких чутливі МБТ.

2. При збереженні чутливості до рифампіцину, але його неефективності доцільне призначення рифабутіну замість рифампіцину.