4.4.4 Группа макролидов
До недавнего времени эту группу антибиотиков представляло небольшое количество ЛС. Основными из них были природные антибиотики эритромицин, продуцируемый грибом Streptomyces erythreus, и олеандомиин, продуцируемый Streptomyces antibioticus и родственными микроорганизмами. В последние годы эта группа значительно расширилась; открыты новые природные антибиотики (спирамицин и др.) и создан целый род полусинтетических макролидов (рокситромицин, кларитромицин и т.д.), превосходящих по лечебной эффективности первые антибиотики–макролиды. Азитромицин и некоторые другие выделены в новую подгруппу азалиды.
В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных антибиотиков (рисунок 8). Все они имеют определенное структурное сходство с эритромицином, отличаясь от него по количеству атомов углерода в лактонном кольце и характеру боковых цепей.
Макролиды
16-членные
15-членные
(азалиды)
14-членные
Пролекарства
Полусинтатические
Природные
Полусинтетические
Полусинтетические
Эфиры
эритромицина
Пропионил
Этилсукцинат
Рокситромицин
Миокамицин
Кларитромицин
Азитромицин
Мидекамицина ацетат
Соли
эритромицина
Стеарат
Диритромицин
Медикамицин
Рокитамицин
Соли эфиров
эритромицина
Эстолат
Пропионил-меркаптосукцинат
Ацистрат
Ацетилцистеинат
Флуритромицин
Спирамицин
Кетолиды
HMR-3004
HMR-3647
Лейкомицин
Джосамицин
Природные
Эфиры
олеандомицина
Тролеандомицин
Эритромицин
Олеандомицин
Рисунок 8 – Классификация макролидов
Макролиды можно классифицировать по химической структуре и по происхождению. Химическая классификация предполагает разделение препаратов на 3 группы, в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце – 14-, 15- и 16-членные, причем 15-членные препараты правильнее называть не макролидами, а азалидами, так как в кольцо включен атом азота. В последнее время все большее внимание уделяют характеру сахаров, составляющих боковые цепи, так как они, например, определяют действие макролидов на синегнойную палочку.
По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства. Последние представляют собой эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, которые характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчивостью и более высокой и стабильной биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами, выпускаемыми в виде оснований.
Структурные особенности различных макролидов предопределяют прежде всего различия в их фармакокинетических характеристиках, особенности антибактериальной активности, переносимости и возможности взаимодействия с другими лекарствами. В то же время все макролидные антибиотики обладают одинаковым механизмом антимикробного действия и имеют в целом близкие спектры активности. Механизмы развития резистентности микрофлоры к ним также являются близкими, но тем не менее есть различия между 16-членными и другими макролидами.
Фармакокинетика
При приеме внутрь макролиды всасываются в желудочно-кишечном тракте и по системе воротной вены попадают в печень, где могут сразу же частично метаболизироваться. Определенное количество активного препарата экскретируется по желчевыводящим путям в кишечник и подвергается повторной абсорбции (энтерогепатическая циркуляция).
Из печени макролиды транспортируются по печеночной вене в правые отделы сердца, а оттуда – в легкие, где значительная часть препарата может задерживаться. После прохождения через «легочный» барьер макролиды снова возвращаются к сердцу (левые отделы), а затем с артериальной кровью распределяются по всему организму. Они депонируются в мышцах, селезенке, печени, почках и многих других органах, создавая высокие тканевые концентрации и проникая при этом внутрь клеток (рисунок 9).
Желудочно-кишечный
тракт
Воротная
вена
Билиарная
экскрекция
печень
Печеночная
вена
сердце
легкие
Системные
артерии
мышцы
Периферические
вены
селезенка
печень
почки
Почечная
экскрекция
клетки
ткани
Рисунок 9 – Общая схема фармакокинетики макролидов (по J. D. Williams, A. M. Sefton (1993))
После приема внутрь макролиды в желудке могут частично разрушаться под действием соляной кислоты. Наиболее подвержены ее деструктивному действию эритромицин и олеандомицин. Спирамицин и новые макролиды, особенно кларитромицин, характеризуются более высокой кислотоустойчивостью. Повышенную устойчивость к кислоте имеют также кишечнорастворимые лекарственные формы макролидов и некоторые эфиры, например, эритромицина стеарат.
Степень и скорость всасывания в кишечнике зависят от вида препарата, характера его эфира и лекарственной формы, а также от наличия пищи.
Пища может оказывать существенное влияние на биодоступность макролидов. Всасывание многих из них, в особенности эритромицина, в присутствии пищи снижается. Однако при использовании эритромицина в виде некоторых эфиров, она может либо не изменяться (эстолат), либо даже возрастать (этилсукцинат, стеарат). Пища практически не влияет на биодоступность эритромицина при приеме его в форме кишечнорастворимых гранул. Биодоступность спирамицина, диритромицина и кларитромицина в присутствии пищи также заметно не изменяется. Всасывание рокситромицина и азитромицина под влиянием пищи может значительно замедляться.
Макролиды метаболизируются в печени при участии микросомальной мультиферментной системы цитохрома Р450 (изоформа CYP 3A4). В процессе биотрансформации образуются как неактивные метаболиты, так и соединения, обладающие антибактериальным действием (например, 14-гидрокси-кларитромицин). Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее со стулом. Почечная экскреция неизмененных препаратов в целом незначительна и составляет от 5 % до 10 %. Выведение через почки может возрастать при высоких концентрациях антибиотика в крови.
Продолжительность периода полувыведения отличается у различных макролидов и может зависеть от дозы. Наибольший период полувыведения имеют азитромицин и диритромицин – до 65 часов, наименьшим обладают эритромицин и джосамицин – около 1,5 часов.
У больных с почечной недостаточностью величина периода полувыведения большинства макролидов не изменяется, поэтому коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при почечной недостаточности может замедляться. При циррозе печени может значительно возрастать период полувыведения эритромицина и джосамицина, в то время как у рокситромицина, азитромицина и диритромицина этот фармакокинетический параметр существенно не меняется.
Только та часть препарата, которая не депонировалась при прохождении через органы и ткани, попадает в системный венозный кровоток, где концентрация антибиотика может быть количественно определена.
Экскреция макролидов осуществляется преимущественно через билиарную систему и частично через почки.
Лекарственные взаимодействия
В основе взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами может лежать несколько механизмов. Наиболее существенным из них является угнетение метаболических процессов в печени.
Как уже указывалось выше, метаболизм макролидов в печени осуществляется микросомальными ферментами оксидазной системы цитохрома Р450. Он представлен тремя основными группами изоферментов – I, II и III, каждая из которых в свою очередь включает ряд подгрупп. В метаболических превращениях макролидных антибиотиков принимает участие преимущественно изофермент CYP3A4, который также обеспечивает окислительную биотрансформацию многих других лекарственных препаратов (например, теофиллина, кофеина, циклоспорина). Следовательно при назначении этих препаратов в сочетании с макролидами возникает высокая вероятность конкуренции за одни и те же ферментные системы.
Долгое время считалось, что все макролидные антибиотики обладают одинаковой способностью ингибировать метаболизм в печени других лекарственных препаратов, повышая тем самым их концентрацию в крови и усиливая эффекты. Поэтому назначение любого их макролидов рассматривалось как потенциальный фактор клинически значимого лекарственного взаимодействия, которое может повлечь за собой не только усиление основного терапевтического действия препарата, назначенного в один срок с макролидом, но и возрастание риска развития нежелательных реакций. Однако в последние годы было установлено, что не все макролиды являются в этом отношении равноценными.
Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (таблица 10).
Таблица 10 – Клинически значимые лекарственные взаимодействия макролидов (по R. E. Jacobs и соавт. (1997)
Взаимодействующий препарат |
Макролид |
Результат взаимодействия |
Варфарин* |
Эритромицин Кларитромицин |
Усиление гипопротромбинемии |
Карбамазепин |
Эритромицин Кларитромицин Джосамицин |
Увеличение концентрации карбамазепина в крови в 2-4 раза, повышение его токсичности |
Циклоспорин |
Эритромицин Рокситромицин |
Увеличение концентрации циклоспорина в крови, повышение его нефротоксичности |
Дигоксин |
Эритромицин Кларитромицин |
Увеличение концентрации дигоксина в крови, повышение риска токсичности** |
Терфенадин Астемизол |
Эритромицин Кларитромицин |
Увеличение концентрации антигистаминного препарата в крови, хинидиноподобный эффект, высокий риск желудочковых аритмий |
Цизаприд |
Эритромицин Кларитромицин |
Увеличение концентрации цизаприда в крови, удлинение интервала QT, высокий риск желудочковых аритмий |
Теофиллин |
Эритромицин Рокситромицин Кларитромицин |
Увеличение концентрации теофиллина в крови на 10-25%, усиление токсического действия на ЦНС и ЖКТ |
Триазолам Мидазолам |
Эритромицин Рокситромицин |
Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление седативного эффекта |
Дизопирамид |
Эритромицин Кларитромицин |
Увеличение концентрации дизопирамида в крови |
Алкалоиды спорыньи |
Эритромицин Кларитромицин |
Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с возможной ишемией и гангреной конечностей |
Метилпреднизолон |
Эритромицин |
Увеличение ПФК метилпреднизолона, возможно пролонгирование его эффекта |
Вальпроевая кислота |
Эритромицин |
Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови, появление сонливости |
Бромокриптин |
Эритромицин |
Увеличение ПФК бромокриптина |
* Относится и к другим непрямым антикоагулянтам ** Взаимодействие не связано с ингибированием цитохрома Р450 |
||
Наиболее сильными ингибиторами цитохрома Р450 являются 14-членные макролиды, которые в процессе своей биотрансформации могут превращаться в особые нитрозоалкановые формы. Последние после первоначальной индукции цитохрома прочно связываются с ним, образуя стабильные неактивные комплексы. Таким образом, происходит ингибирование микросомальной оксидазной системы, результатом чего может быть замедление метаболизма многих других лекарств, назначаемых одновременно с данными макролидами.
Азалиды и 16-членные макролиды характеризуются значительно более низкой способностью к образованию нитрозоалкановых соединений и, следовательно, их влияние на метаболизм других препаратов менее вероятно. По степени выраженности ингибирования цитохрома Р450 макролиды можно расположить в следующем порядке: тролеандомицин > кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин.
Использование их в сочетании с варфарином и, видимо, с другими непрямыми антикоагулянтами – карбамазепином, теофиллином, вальпроевой кислотой – чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним, поэтому такие ситуации требуют особо тщательного контроля и коррекции режимов дозирования препаратов.
Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма.
Взаимодействие эритромицина с дигоксином имеет иной механизм. Эритромицин может повышать его биодоступность и, следовательно, усиливать действие при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин.
Всасывание некоторых макролидов в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов. Это наиболее четко показано на примере азитромицина.
В целом проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии.
Эритромицин (Erythromycinum)
Синонимы: Грюнамицин, Илозон, Синэрит, Эомицин, Эригексал, Эридерм, Эрик, Эритран, Эритропед, Эрифлюид, Эрмицед, Eomycin, Eric, Eritrocina, Ermyced, Ermycin, Erycinum, Eryderm, Eryfluid, Eryhexal, Erythran, Erythrocin, Erythromycin, Erythroped, Erytran, Etromycin, Granamycin, Ilosone, Ilotycin, Lubomycin, Pantomicina, Sinerit и дp.
К
ристаллический
порошок белого цвета без запаха, горький
на вкус. Мало растворим в воде, легко –
в спирте. Гигроскопичен.
Антибиотик, продуцируемый Streptomyces erythreus или родственными микроорганизмами. Был первым антибиотиком-макролидом, вошедшим в медицинскую практику.
Теоретическая активность 1000 ЕД в 1 мг; практически выпускается с активностью не менее 900 ЕД в 1 мг.
По спектру антимикробного действия близок к пенициллинам. Эффективен в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов (стафилококки, пневмококки, стрептококки, гонококки, легионеллы, менингококки), действует также на бруцеллы, риккетсии, возбудителей трахомы и сифилиса, микоплазмы. Слабо или совсем не влияет на большинство грамотрицательных бактерий, микобактерий, грибы.
Устойчивость к эритромицину развивается быстро, причем в отношении к другим антибиотикам группы макролидов (олеандомицин) наблюдается перекрестная устойчивость. При комбинированном применении со стрептомицином, тетрациклинами и сульфаниламидами действия эритромицина усиливается.
Хорошо всасывается в ЖКТ, Сmax составляет от 2 до 3 ч, T1/2 – от 1 до 1,2 ч; подвергается биотрансформации в печени, выделяется приемущественно с желчью.
Эритромицина фосфат (Erythromycini phosphas)
Порошок или пористая масса белого цвета, без запаха. Растворим в воде, легко растворим в спирте. Гигроскопичен.
Предназначен для введения в вену.
Показания к применению такие же, как у эритромицина. По эффективности действия при тяжелых инфекциях часто не уступает полусинтетическим пенициллинам.
При введении в больших дозах возможны обратимая потеря слуха, боли в сердце и аритмии.
Эрициклин (Ericyclinum)
Смесь эритромицина и окситетрациклина дигидрата в виде гранул (по 0,125 г каждого вещества в 1 капсуле).
Гранулы светло-желтого цвета с лёгким специфическим запахом.
Действует на грамположительные микроорганизмы. Эффективен в отношении микрофлоры, устойчивой к пенициллину, стрептомицину, левомицетину, и некоторых штаммов, резистентных к тетрациклину.
Применяют при гнойно-воспалительных заболеваниях различной этиологии (ангине, пневмонии, бронхите, холецистите, дизентерии, инфекциях мочевыводящих путей, раневой инфекции, пиодермии и др.).
Применяют внутрь. Противопоказания такие же, как у эритромицина и тетрациклина.
Спирамицин (Spiramycin)
Синоним: Ровамицин, Rovamycin.
Природный антибиотик группы макролидов. Оказывает бактерностатическое действие в отношениистрептококков, пневмококков, стафилококков, менингококков, гонококков, легионелл, листерий, клостридий, юшкоплазм, токсоплазм, хламидий, лептоспир, кампило-бактерий и других микроорганизмов. Устойчивы к нему энтеробактер и псевдомонас.
Быстро всасывается при приеме внутрь (через 30 мин), Сmax составляет от 1,5 до 3 ч, T1/2 – 8 ч, хорошо проникает в органы и жидкости, метаболизируется в печени (очень медленно), выделяется преимущественно с желчью.
Назначают при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, ЛОР-органов, органов малого таза, костей, суставов, кожи и мягких тканей, токсоплазмозе, хламидиозе, сифилисе, гонорее, при бактерионосительстве коклюша и дифтерии.
Олеандомицин (Oleandomycini phosphas)
В молекулу олеандомицина входят аминосахар дезозамин и нейтральный сахар L-олеандроза, соединенные глюкозидной связью с лактоном – олеандолидом
С
инонимы:
Amimycin,
Cyclamycin,
Matrimycin,
Matromycin,
Oleandocyn,
Oleandomycin,
Oleandomycinum
pliosphoricum,
Romicil,
Romycil
и др.
Кристаллический порошок или пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, горький на вкус. Легко растворим в воде, растворим в разбавленных растворах кислот, хорошо растворим в спиртах. Гигроскопичен.
Антибиотик, продуцируемый лучистым грибом Streptomyces antibioticus или родственными микроорганизмами.
Активность олеандомицина выражается в единицах действия (ЕД); 1 ЕД равна активности 1 мкг олеандомицина основания. В 1 мг препарата содержится не менее 750 ЕД.
Оказывает (в терапевтических дозах) бактериостатическое действие в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки, пневмококки, палочки дифтерии и др.) и некоторых грамотрицательных (гонококки, менингококки и т. д.) бактерий, а также риккетсий и крупных вирусов; активен в отношении стафилококков, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам; малоэффективен в отношении кишечной палочки и иных грамотрицательных бактерий кишечной группы; иногда действует на возбудителей, резистентных к эритромицину.
Хорошо всасывается при приеме внутрь, быстро проникает во многие органы и биологические жидкости; через неповрежденный гематоэнцефалический барьер не проходит.
В связи с тем, что при использовании препарата микрофлора, особенно стафилококки, может быстро приобрести резистентность к нему, его часто комбинируют с другими антибиотиками, в том числе с тетрациклинами.
Олететрин (Oletetrinum)
Комбинированный препарат – смесь одной части олеандомицина и двух частей тетрациклина.
В олететрине сочетаются антибактериальные свойства олеандомицина и антибиотика широкого спектра действия тетрациклина.
Эффективен в отношении грамположительных стафилококки, стрептококки, пневмококки, палочка дифтерии и т. д.) и грамотрицателъных (гонококки, менингококки, возбудитель дизентерии, кишечная палочка и др.) микроорганизмов, риккетсий, спирохет, крупных вирусов. Не действует на грибы и мелкие вирусы, микобактерии туберкулеза.
Устойчивость к препарату развивается медленнее, чем к отдельным его компонентам.
Тетраолеан (Tetraolean). По составу аналогичен олететрину и соответствует сигмамицину (Sigmamycin).
Рокситромицин (Roxithromycin)
Синонимы: БД-Рокс, Брилид, Роксибид, Роксид, Роксимизан, Рокситем, Рулид, Рулицид, Рулицин, BD-Rox, Roksid, Roximisan, Roxitem, Roxybid, Rulicin, Rulid.
Полусинтетический антибиотик, близкий по строению эритромицину – эритромицин-9[О-(2-метоксиэтокси)-метил]оксим.
Обладает широким спектром антибактериального действия. Активен в отношении стафилококков, стрептококков, менингококков, энтерококков, холерного вибриона, кампилобактера, хламидий, клостридий, хеликобактера, легионелл, листерий, микоплазм и др. Действует на микроорганизмы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу.
Обладает также противовоспалительными свойствами (подавляет синтез цитокинов). Быстро всасывается в ЖКТ (кислотоустойчив), Сmax составляет от 1,5 до 2 ч, T1/2 – от 10 до 14 ч; хорошо проникает в ткани и жидкости организма и не проникает в спинномозговую жидкость; частично подвергается биотраксформации, выделяется медленно преимущественно с фекалиями.
Мидекамицин (Мidecamycin)
Синоним: Макропен, Масrореn.
Антибиотик группы макролидов.
О
бладает
широким спектром действия. Активен в
отношении грамположительных (стафилококки,
стрептококки, возбудитель дифтерии,
листерии и др.) и грамотрицательных
(хеликобактер, кампилобактер, гемофильная
палочка и т.д.) бактерий, анаэробов
(бактероиды, клостридии) и внутриклеточных
возбудителей (микоплазмы, хламидии,
легионеллы и др.).
После приема внутрь быстро и полностью всасывается, Cmax составляет от 1 до 2 ч; накапливается в легких, околоушной и подчелюстной железах, коже; подвергается биотрансформации в печени, выводится преимущественно с желчью.
Применяют при инфекциях органов, дыхания и мочеполовой системы, вызванных внутриклеточными микроорганизмами; инфекциях органов дыхания, кожи И подкожной клетчатки, обусловленных чувствительными к пенициллину бактериями; при энтерите, вызванном кампилобактером, а также для лечения и профилактики коклюша и дифтерии.
Кларитромицин (Clarithromycin)
Синонимы: Биноклар, Клабакс, Клацид, Криксан, Фромилид, Crixan, Fromilid, Klabax, Klacid.
Белый или не совсем белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в ацетоне, умеренно – в метаноле и этаноле.
Полусинтетический антибиотик, близкий по строению к эритромицину – 6-О-метилэритромицин.
Обладает широким спектром действия. Активен в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки, листерии, коринебактерии) и грамотрицательных (менингококки, гемофильная палочка, кампилобактер, Helicobacter pylori и др.) бактерий, некоторых анаэробов (клостридии, бактероиды, пептококки), внутриклеточных микроорганизмов (микоплазмы, легионеллы, хламидии и т. д,), микобактерий (кроме V. tuberculosis) и токсоплазм.
При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается, Т1/2 составляет от 3 до 7 ч; хорошо проникает в ткани и жидкости организма; подвергается биотрансформаций в печени, выводится почками.
Назначают при инфекциях органов дыхания, ЛОР-органов (включая коклюш), кожи и мягких тканей, хламидиозе при атипичных микобактериозах (в том числе при СПИДе); используют также в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.
Являясь ингибитором цитохрома Р-450 печени, увеличивает концентрации в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, астемизола, цизаприда, мидазолама, циклоспорина, дигоксина и других ЛС.
Азитромицин (Azithromycinum)
Синонимы: Азивок, Азитрокс, Азитроцин, Зимакс, Зитролид, Сумазид, Сумамед, Azitrocinum, Azitromycin, Azivok, Sumamed, Zimax.
Антибиотик из группы макролндов, выделенный в отдельную подгруппу азалидов. Является полусинтетическим производным эритромицина.
Обладает широким спектром антимикробного действия. Высокоэффективен в отношении как грамположительных (стафилококки, стрептококки, пневмококки), в том числе продуцирующих β-лактамазу, так и грамотрица-тельных (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, гонококки, легионеллы, шигеллы, сальмонеллы) микроорганизмов, анаэробов (бактероиды, клостридии, пептококки), хламидий, а также микоплазм и спирохет.
По сравнению с эритромицином активнее в отношении грамотрицательных микроорганизмов, более устойчив в кислой среде желудка, медленнее выделяется из организма и действует продолжительнее; лучше переносится; в меньшей степени ингибирует цитохром Р-450 печени.
В большой концентрации оказывает бактерицидное действие.
Быстро всасывается в ЖКТ (устойчив в кислой среде), биодоступность составляет около 37 %, Cmax – от 2,5 до 3 ч, T1/2 – от 14 до 68 ч; хорошо проникает в органы и ткани; бактерицидная концентрация в очаге инфекционного воспаления поддерживается в течение от 5 до 7 дней после последней дозы; подвергается биотрансформации в печени, выводится преимущественно с желчью.
Используют также в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.