1) Уплотнение (подпрессовка); 2) образование компактного тела; 3) объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

В каждой стадии протекают характерные для нее механические процессы. В начале сжатия происходит перераспределение частиц: малые частицы укладываются в промежутках между большими и ориентируются в направлениях, обеспечивающих максимальное сопротивление сжатию. Усилия прилагаемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при минимальных давлениях. Энергия в основном расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения.

При увеличении давления происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и эластичная деформация частиц, которая способствует более сжатой упаковке частиц. На этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

После того как частицы будут плотно сжаты в точках контакта, наблюдают пластическую деформацию. На этой стадии при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей.

Механическая теория не дает полного представления о механизме образования связей в фармацевтических композициях.

К механической теории структурообразования таблеток примыкает теория «спекания». Согласно этой теории некоторые вещества обладают низкой температурой плавления. В результате разогревания пресс-инструмента в процессе прессования и трения частиц между собой эти вещества частично подплавляются, что способствует слипанию частиц.

Капиллярно-коллоидная теория. Согласно теории П. А. Ребиндера силы межповерхностного взаимодействия во многом определяются характером твердых и наличием жидких фаз. Прочность структурированных систем зависит от количества воды и ее расположения. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 нм вследствие наличия на поверхности частиц ненасыщенного молекулярного силового поля является прочно связанной. Она не может свободно перемещаться и не обеспечивает адгезии между частицами, но и не препятствует силам сцепления. При увеличении влажности образуется более толстый, но менее прочный слой воды, так как через него действуют ван-дер-ваальсовы силы молекулярного притяжения, в различной степени ослабленные расстоянием. Прослойки воды в местах контакта играют также роль поверхностно-активной смазки и определяют подвижность частиц структуры и ее пластичность в целом, под давлением. Чем тоньше слой жидкости, обволакивающей твердые частицы, тем сильнее проявляется действие молекулярных сил сцепления. В таком случае оказывается, что в пористой структуре таблеток капиллярная система заполнена водой.

Электростатическая теория сцепления частиц. Капиллярно-коллоидная теория предполагает также наличие молекулярных сил сцепления, имеющих электрическую природу и слагающихся из совместного электростатического взаимодействия разноименных зарядов и квантово-механического эффекта притяжения.

Энергия адгезии как одна из форм межмолекулярного взаимодействия особенно проявляется при наличии полярных соединений. На поверхности частиц порошкообразных лекарственных веществ имеются активные кислородсодержащие группы, свободные радикалы и другие функциональные группы, обладающие определенной силой взаимодействия. Поэтому в процессе формирования таблеток сцепление частиц под действием ван-дер-ваальсовых сил и величина адгезии будут максимальными в том случае, если молекулы соприкасающихся поверхностей могут вступить в максимальное число контактов.

При изучении электрических свойств порошкообразных лекарственных веществ оказалось, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо направлении происходит их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. При соприкосновении частиц между собой или со стенкой матрицы электрические заряды, находящиеся на поверхности, притягивают равные по величине и обратные по знаку заряды. На границе возникает контактная разность потенциалов, величина которой зависит от электропроводимости поверхностей контактирующих частиц и плотности зарядов. Увеличение контактной разности потенциалов неизменно влечет и увеличение сил когезии. Когезионная способность гидрофильных веществ значительно больше, так как они обладают большей поверхностной электропроводимостью, гидрофобных — меньше.

Основные группы вспомогательных веществ в производстве таблеток

Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения.

Требования к вспомогательным веществам:

— они должны быть химически индифферентными;

— не должны оказывать отрицательного воздействия на организм больного, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении.

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения.

Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ.

Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества (обычно 0,01 — 0,001 г) или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т. д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Ассортимент: крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар) магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микро¬кристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбо¬нат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др.

Связывающие вещества. Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность. Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллзолозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливиншгаирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.

Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков, чаще всего тогда, когда в состав массы для таб-летирования входят сухие экстракты из растительного сырья — эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, не гранулируемые массы, применяют растворы ВМС.

Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении.

Ассортимент: крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, пектин, желатин, МЦ, NаКМЦ, амилопектин, ультраамилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат и др: смесь натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотой; сахар, глюкоза, твин-80, аэросил и др.

Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих и смазывающих.

Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.

Ассортимент: крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил и др.

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их еще называют антиадгезионными, или противосклеивающими веществами.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Ассортимент: крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др.

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха.

Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида, а также с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ.

Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируют на группы:

— минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид). Используются в виде тонкоизмельченных порошков;

— красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды), имеющие следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению pH, температурным воздействиям.

56. Прямое таблетирование в производстве таблеток. Характеристика. Технологическая и аппаратурная схемы получения таблеток методом прямого прессования. Таблеточные машины, их сравнительная характеристика, принцип работы.

Прямое прессование — это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала — сыпучесть и прессуемость, и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.

В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется:

1. с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства материала;

2. путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;

3. с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ.

Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированию вследствие значитель­ного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих. Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенол­фталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлори­да, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лакта­та, стрептоцида, фенацетина и др.

Предварительная направленная кристаллизация — один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для непосредственного прессования, его осуществляют двумя методами:

1. перекристаллизацией готового продукта в необходимом режиме;

2. подбором определенных условий кристаллизации синтези­руемого продукта.

Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарствен­ное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической (равноосной) структуры, свободно высыпающейся из воронки и вследствие этого легко подвергающейся самопроизвольному объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования.

Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатки способа — возможность расслаивания таблетируемой массы, изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и исполь­зуемое высокое давление. Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Производят некоторые конструктивные изменения деталей машины, т. е. вибрацию башмака, поворот матрицы в определенный угол в процессе прессования, установление в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасывание материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум-линией.

Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс- инструментом, состоящим из мат­рицы и двух пуансонов.

Основными типами таблеточ­ных машин являются эксцентрико­вые, или ударные, и ротационные.

Эксцентриковые машины бывают салазочные и промежуточные (башмачные).

Салазочные машины. В дан­ном типе машин загрузочная воронка движется при работе на специальных салазках. Материал поступающим из загрузочной воронки, попадает в канал матрицы, прикрепленной к матричному столу и ограниченной снизу нижним пуансоном. После этого воронка с материалом удаляется, верхний пуансон опускается вниз, спрессо­вывает материал и поднимается. Затем поднимается нижний пуансон и выталкивает таблетку. Толчком нижнего основания воронки она сбрасывается в приемник.

Салазочные машины имеют ряд существенных недостатков. Основ­ной из них заключается в том, что прессование осуществляется только с одной стороны — сверху и кратко­временно, по типу удара. Давление прессования в таблетке распреде­ляется неравномерно (верхняя поло­вина уплотнена больше), а некоторые порошки плохо прессуются из-за кратковременности цикла сжатия.

Такие машины малопроизводительны — 30—50 таблеток в минуту.

Промежуточные машины. Таблеточные машины промежу­точного типа (башмачные) по конструкции и принципу работы близки к салазочным, но отличаются от них неподвижностью загрузочной воронки и матрицы. Таблетируемый материал подается в матрицу при помощи подвижного башмака, присоединен­ного к воронке посредством шарни­ра. Такое устройство питающего узла уменьшает возможность разрушения и расслоения гранулята. По производительности машины равноценны машинам салазочного типа.

Ротационные таблеточные машины (РТМ) широко исполь­зуются фармацевтической промыш­ленностью Украины. В отличие от Ударных машин РТМ имеют большое Количество матриц во вращающийся матричный стол. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток. РТМ имеют высокую производительность (до 0,5 млн таблеток в час). Технологический цикл таблетирования на РТМ состоит из ряда последовательных операций: заполнение матриц таблетируемым материалом (объемный метод дозирования), собственно прессование, выталкивание и сбрасывание таблеток. Операции выполняются последовательно, автоматически. Пуансоны верхние и нижние скользят по направляющим (капирам) и проходят между прессующими роликами, оказыва­ющих на них одновременное давление. Давление нарастает и убывает постепенно, что приводит к равномерному и мягкому прессованию таблетки сверху и снизу. В зависимости от типа такие машины могут быть снабжены одной или двумя неподвижными загрузочными воронками. В загрузочные воронки может быть установлена мешалка.

Принцип работы РТМ.

Нижний пуансон 3 опустился в точно обусловленное положе­ние. Верхний пуансон 2 в это время находится в самом верхнем положении, поскольку матричное отверстие 7 подошло под ворон­ку 1 (операция загрузки). Как только матрица (с заполненным гнездом) прошла воронку вместе с вращением столешницы 4, начинается постепенное опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны, он сразу же попадает под прессующий валик 5. Одновременно на нижний пуансон оказывает давление валик 6 (операция прессования). После прохода между валиками верхний пуансон начинает подниматься. Нижний пуансон также несколько приподнимается и выталкивает таблетку из матрицы. С помощью ножа (скребка) таблетка сбрасывается со столешни­цы — операция выталкивания таблетки Такое движение последовательно совершают все пресс-инструменты (матрица и пара пуансонов). Для того чтобы обеспечить пуансонам должное движение, к рукояткам (назы­ваемым ползунами), прикреплены ролики, с помощью которых они ползут (катятся) по верхним и нижним капирам (направля­ющим).

Схема движения пуансонов.

Во время операции загрузки ролик верхнего ползуна с пуансоном находится на высшей точке верхнего капира. Далее он скользит вниз по наклонной капира. Пуансон касается матричного отверстия, погружается в него и сдавливает материал. Давление нарастает и достигает максимума в тот момент, когда ролик ползуна окажется под давлением валика (операция прессования). После этого ролик с пуансоном начинает подниматься вверх по капиру и достигает максимума, а нижний ползун совершает следующие движения. В стадии загрузки его ролик подпирается валиком, регулирующим объем матричного отверстия. Нижний ползун движется по прямому капиру. В стадии прессования его ролик приподнимается давильным валиком, благодаря чему нижний пуансон со своей стороны оказывает давление на материал. Далее капир идет несколько вверх, в результате чего нижний пуансон выталкивает таблетку (операция выталкивания). После этого, вследствие опускания капира, нижний пуансон также опускается вниз и все повторяется сначала.

В процессе таблетирования контролируются масса таблеток и возможные механические включения. Массу таблеток определя­ют на ручных весах; имеются и автоматические устройства — в случае отклонения массы таблеток от заданной включается сигнальная лампа.

Автоматический контроль на металлические включения производится с помощью устройства 456-2, обнаруживающего и извлекающего из потока таблетки с металлическими включе­ниями. После окончания прессования таблетки помещают в уста­новку 448 для обеспыливания, снабженную пылесосом.

На качество таблеток оказывают влияние величина давления, скорость прессования, состояние и износостойкость пресс- инструмента. Последний подвержен довольно сильному изнаши­ванию, так как испытывает большие нагрузки. Стойкость матриц в 2—3 раза меньше, чем у пуансонов, что объясняется химическим взаимодействием материала матрицы с таблетируемой массой, жестким нагружением матрицы, трением частиц прессуемого материала и таблетки о стенки матриц.

57. Характеристика технологического процесса производства таблеток с предварительной грануляцией. Гранулирование, его значение. Способы гранулирования, характеристика. Аппаратура. Анализ гранулята.

Гранулирование — направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблети­руемой массы, которое происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Грануляция предотвращает расслоение таблетируемой массы, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц раз­личной величины и удельной плотности. Образующийся гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Способы грануляции подразделяются на основные типы: 1) сухая грануляция, или грануляция размолом; 2) влажная грануляция, или гранулиро­вание продавливанием; 3) структурная грануляция.

Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы.

Применяя метод сухого гранулирования, в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.

Метод влажного гранулирования.

Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами.

В массу добавляют склеивающие растворы, улучшающие сцепление между частицами.

Метод влажного гранулирования включает следующие операции:

1) смешивание порошков.

Производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток. Для смешивания и увлажнения порошкообраз­ных веществ применяются смесители различных конструкций:

1. с вращающимися лопастями; 2) шнековые; 3) смесовые барабаны.

При смешивании порошков необходимо:

• к большему количеству добавлять меньшее;

• ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в малых количествах, предварительно просеянные через сито,

• добавлять к массе отдельными порциями в виде тритураций, т. е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100;

• окрашенные вещества и вещества с большой удельной массой загружать в смеситель в последнюю очередь;

• легколетучие эфирные масла вводить в сухую гранулиро­ванную массу перед прессованием на стадии опудривания, во избежание их улетучивания.

2) овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание.

После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвра­щения ее комкования.

При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровожда­ется некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы. Время перемешивания влажной массы: для простых смесей 7— 10 мин, для сложных — 15—20 мин. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико­химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Ошиб­ка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало — гранулы после сушки будут рассыпаться, если много — масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки.

3) гранулирование влажной массы Влажная масса гранулируется на специальных машинах-грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный Цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные и горизонтальные.

Для обеспечения процесса протирания машина должна работать на оптимальном режиме без перегрузки так, чтобы влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то она не заклеивает отверстия и процесс проходит без затруднений. Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, машина работает с перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор, промывать лопасти барабана.

Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3—5 мм, а сухую — через сито с диаметром отверстий 1—2 мм

4) сушка влажных гранул.

Используют различные типы сушилок:

1. полочные сушилки с принудительной циркуляцией воздуха;

2. сушилки с силикагельной колонкой.

В случае необходимости регенерировать жидкости, содержа­щиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсор­бируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала.

5) обработка сухих гранул.

В процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерного фракционного состава, высушенные гранулы пропускают через грануляторы с размером отверстий сеток 1,5 мм, что в значитель­ной степени обеспечивает постоянную массу таблеток. Затем гранулы опудривают, добавляя антифрикционные вещества, и передают на стадию таблетирования.

Недостатки влажного гранулирования:

—длительное воздействие влаги на лекарственные и вспомо­гательные вещества;

• ухудшение распадаемости (растворимости) таблеток;

• необходимость использования специального оборудования;

• длительность и трудоемкость процесса.

Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, приводящее к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий — достаточно однородных по размеру гранул.

В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылитель­ным высушиванием и структурная грануляция.

Для грануляции в дражировочном котле загружают смесь порошков и при вращении котла со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества.

Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактиро­вания гранулируемого продукта с воздухом, по возможности, непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения).

Гранулы имеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята, обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях.

Если в удельном весе гранулята и лекарственного вещества наблюдается значительная разница, то возможно расслоение таблетируемой массы. В результате чрезмерного высушивания суспензии также возможно отслоение верхней части таблетки («кэппинг») при прессовании.

Гранулирование в условиях псевдоожижения. Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной химико-фармацевтической промышленности широкое применение нашел метод псевдоожижения. Отличительная его особенность состоит в том, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Основные процессы — смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ — протекают в одном аппарате. Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя способами:

• распылением раствора, содержащего вспомогательные и лекарственные вещества в псевдоожиженной системе;

• гранулированием порошкообразных веществ с использова­нием псевдоожижения.

Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд преимуществ перед гранулятом, полученным механическим гранулированием с увлажнением: более округлая форма гранул, лучшая сыпучесть, более сбалансированный фракционный состав.

Принципиальная схема аппарата СГ-30 (503)

Корпус аппарата 11 выполнен из трех цельносварных секций, последовательно смонтированных друг с другом. Встряхивающее устройство 6 электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающим заслонки 10. При встряхивании рукавных фильтров 5 заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая псевдоожи­жение и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Пылевидный негранулированный продукт, осевший на стенках рукавного фильтра, собирается при встряхивании в нижней части рабочего объема, затем при последующем цикле псевдоожижения он подвергается гранулированию с напылением. Встряхивание фильтров и прекращение процесса псевдоожижения повторяются многократно в ходе гранулирования. Фильтры очищаются от пылевидного продукта, затем гранулируемого. Такая работа аппарата позволяет уменьшить долю негранулированного материа­ла в грануляторе и нагрузку на рукавные фильтры, снизив тем самым аэродинамическую нагрузку аппарата в целом. В выходной части венти­лятора размещен шибер 9 с ручным механизмом управ­ления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоозкижающего воздуха. В случае неисправности систе­мы перекрытия потока возду­ха вентилятором шибер мо­жет быть использован для ручного регулирования систе­мы встряхивания в условиях прекращения псевдоожиже­ния. Всасываемый вентиля­тором воздух очищается в воздушных фильтрах 12 и нагревается до заданной температуры в калориферной установке 16. Очищенный нагретый воздух проходит через воздухораспылитель­ную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. Продуктовый резервуар имеет форму усеченного ко­нуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обе­чайку распылителя 4 с целью создания условий сепарации и уменьшения уноса ожижаемого порошка. Сжатый воздух, подаваемый к распылителю по специальной системе 15, применяется не только для распыливания, но и для Дистанционного управления форсунок. Гранулирующий раствор подается в необходимых количествах на распыливание дозирующим насосом 13 из резервуара 14. Для измерения температуры воздуха до входа в слой и на выходе из слоя установлены термосопротивления в комплекте с логометрами, размещенными на пульте управления. Подъем продуктового резервуара и герметизация аппарата производится с помощью пневмоцилиндра 2, расположенного в нижней части корпуса. При возникновении в аппарате избыточного давления автоматически открывается предохранительный клапан 7 и давление снижается.

Аппарат для гранулирования таблеточных смесей в псевдо­ожиженном слое СГ-30 (503) работает следующим образом.

В продуктовый резервуар 3 в соответствии с рецептурой загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей гранулирова­нию. Резервуар с тележкой 1 закатывается в аппарат. Пере­ключением тумблера на пульте управления резервуар с продуктом поднимается. На логометре устанавливается температура воздуха, необходимая для гранулирования. На пульте управления задается время перемешивания, гранулирования и сушки, а также цикличность и периодичность встряхивания. Включается вентилятор, с помощью шибера устанавливается необходимая степень псевдоожижения обрабатываемой массы. Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед вентилятором, включается привод, встряхивающий рукавные фильтры, и через определенные промежутки времени автоматически включается форсунка и насос, подающий гранулирующую жидкость, происходит гранулирование таблеточной смеси, затем система распыливания отключается и начинается сушка гранулята. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар, гранулят поступает на таблетирование (при необходимости он может быть просеян).

58. Покрытие таблеток оболочками. Цели нанесения оболочек. Технология покрытий дражированием (сахарно-мучной и суспензионный методы). Прессованные покрытия, их технология. Аппаратура.

Таблетки покрывают оболочкой с целью:

1) защиту содержимого таблетки от неблаго­приятных внешних воздействий;

2) улучшение вкуса (сокрытие непри­ятного вкуса лекарственных веществ);

3) придание таблеткам более красивого вида (выравнивание шероховатостей, окраска, глянцовка);

4) перенесение места действия лекарственных веществ за пределы же­лудка (кишечные таблетки);

5) сохранение таблеток от механических воздействий;

6) защита от пачкающих свойств ЛВ;

7) защита таблетки от действия желудочного сока;

8) защита ЖКТ от раздражающего действия

Способы покрытия таблеток оболочками:

1. Дражжирование: производят в дражировочных котлах (обдукторах), таблетки смачивают сахарным сиропом и напыляют оболочку, затем суша и производят глянцовку. Вспомогательные вещества:

1) для получения массы покрытия - мука, магния гидрокарбонат; 2) склеивающие – сахарный сироп 40 – 42%; 3) красители – тартразин, индиго, двуокись титана; 4) для глянцовки – воск, парафин, тальк, растительное масло.

Создание дражированных оболочек осуществляется в дражировочных котлах или обдукторах трех форм: шарообразной, эллипсоидной и грушевидной. Наиболее распространенная — эллипсоидная форма. Ее преимущества — в возможности большей загрузки таблетками и создании большего давления на них. Кроме того, в котлах такого типа создаются оптимальные вращательные движения дражированных таблеток, ускоряющие и улучшающие условия нанесения оболочки.

Форма котла, степень его загрузки, скорость вращения, наклон котла к горизонтали, а также площадь поверхности дражирован­ных таблеток значительно влияют на качество покрытия. Оптимальная скорость котла — 18—20 об/мин, угол наклона котла к горизонтали — 30—45°, оптимальная загрузка — 25—30% от объема котла.

Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержа­щей лекарственное вещество, и покрытия, содержащего комплекс вспомогательных веществ.

Таблетка-ядро должна быть механически прочная. Это обусловлено действием на таблетку при дражировании четырех факторов:

• суммарная масса таблеток, зависящая от величины загрузки котла (с увеличением загрузки и скорости вращения котла возрастает возможность разрушения таблеток);

• свободное падение таблеток с верхней точки вращающегося котла на нижнюю (эта сила прямо пропорциональна массе таблеток и высоте, с которой они падают);

• кинетическая энергия вращающихся таблеток в котле (таблетка не просто произвольно падает, а создается вращательный момент, сила которого зависит от массы таблетки и скорости вращения котла);

• расклинивающий эффект жидкостей, применяемых при дражировании.

• Таблетки, подлежащие дражированию, не должны иметь плоскую форму, чтобы избегнуть их слипания.

До 1975 г. на отечественных химико-фармацевтических заводах существовала технология покрытия таблеток методом сахарно­мучного дражирования. Стадии технологического процесса дражирования таблеток:

1. Обволакивание, или грунтовка.

2. Наслаивание, или накатка.

3. Сглаживание, или полировка.

4. Глянцовка.

Обволакивание, или грунтовка, состоит в том, что движущиеся таблетки в дражировочном котле увлажняют сахарным сиропом 64—70% концентрации и обсыпаются пшеничной мукой или же смесью ее с магния карбонатом основным. После обсыпки таблетки вращаются 25—30 мин, после чего их сушат теплым воздухом (40—50 °С) в течение 30—40 мин. Операции увлажнения таблеток, обсыпки, свободного вращения и сушки повторяют 2—3 раза. Стадия обволакивания, в случае необходимости, применяется для изоляции таблетки-ядра от проникновения влаги, особенно в первые моменты увлажнения таблеток.

За стадией обволакивания следует стадия наслаивания, или накатки. Во всем технологическом цикле дражирования — это самая важная стадия, так как именно здесь происходит, в основном, образование всей оболочки. На этой стадии одни заводы применяют сахарно-мучное тесто для наслаивания, другие — таблетки увлажняли сахарным сиропом и обсыпали магния карбонатом основным или же смесью его с пшеничной мукой в равных количествах. После одноразовой подачи сахарно-мучного теста таблеткам дают свободное вращение, перемешивая их в котле в течение 30—40 мин. Затем таблетки сушат теплым воздухом 20—30 мин. Операции подачи теста, свободного вращения, сушки таблеток повторяют многократно, до получения определенной массы таблеток.

За стадией наслаивания следует стадия сглаживания, или полировки, которую осуществляют с помощью сахарного сиропа с добавлением небольших количеств желатина (до 1%) и красителей. На этой стадии происходит удаление неровностей, шероховатостей.

Последней стадией процесса дражирования является стадия глянцевания, т. е. придания таблеткам блеска, товарного вида. Ее осуществляют двумя способами.

Применяя первый способ, готовят глянцовочную мастику следующего состава: воска пчелиного — 45; масла вазелинового — 45; талька — 10.

Глянцовочную мастику в количестве 0,05—0,06% руками наносят на вращающиеся теплые таблетки и дают свободное вращение таблеткам 30—40 мин. Затем таблетки обсыпают небольшим количеством талька для ускорения получения глянца.

Применяя второй способ, отполированные таблетки выгружают из котла и помещают в специальный котел, стенки которого покрыты воском. Включают вращение котла на 1,5—2 ч и таким образом получают глянец.

Сахарно-мучное дражирование имеет ряд существенных недостатков.

Исследования показали, что в процессе хранения в результате окислительных процессов и энзиматического расщепления белковых веществ в муке образуются свободные органические кислоты с выделением газообразных веществ, что ведет к прогорканию. Мука, входящая в состав покрытия, ухудшает его физико-механические свойства и часто ведет к растрескиванию покрытия. Сахарно-мучное тесто, применяемое при дражировании, по своей консистенции негомогенно, и покрытие, получаемое на его основе, не имеет ровной однородной поверхности. Мучное тесто затрудняет возможность механизировать и автоматизировать процесс. Кроме того, сахарно-мучное дражирование характери­зуется трудоемкостью и длительностью.

В связи с изложенным выше проф. П. Д. Пашневым (Харь­ков) разработан новый способ покрытия таблеток — суспензион­ный метод дражирования.

Сочетание сахара и воды представляет собой 70% сахарный сироп, являющийся носителем суспензии.

Поливинилпирролидон (ПВП) является высокомолекулярным соединением винилпирролидона. В растворе молекулы ПВП, присоединяясь друг к другу, образуют пространственную сетку. Молекулы сахара, растворенные в воде, оказываются заключенны­ми в ячейки сетки.

В процессе сушки обрабатываемых таблеток вода, находящаяся в отдельных ячейках сетки, удаляется. Оставшийся в ячейках сетки сахар, кристаллизуясь, не имеет возможности соединяться в агломераты. Образуются мелкодисперсные кристаллы, обла­дающие меньшей хрупкостью и большей пластичностью. Аэросил (аморфная двуокись кремния), применяемый в суспензии, является ее стабилизатором. Механизм стабилизации заключается в том, что на поверхности частичек аэросила имеются силаноловые группы, образующие с водой гель при помощи водо­родных мостиков. Образовавшийся гель препятствует седимента­ции взвешенных частиц. Магния карбонат основной — наполни­тель. Титана диоксид — краситель (пигмент).

Стадии суспензионного метода дражирования таблеток.

1. Нанесение на таблетки покрытия из неокрашенной суспензии.

2. Нанесение на таблетки покрытия из окрашенной суспензии или окрашенного сиропа.

3. Глянцевание таблеток.

Суспензионное дражирование таблеток осуществляют как на обычных дражировочных котлах, так и на автоматических линиях фирм «Штенберг» (Германия) и «Пеллегрини» (Италия).

Технологический режим дражирования заключается в следующем.

В дражировочный котел загружают таблетки-ядра в коли­честве 25—30% от объема котла, предварительно обкатанных и обеспыленных. Включают привод котла и на вращающиеся таб­летки подают 2—2,5% суспензии методом полива или же разбрыз­гивания с помощью форсунки. Таблеткам дают «раскататься» 4—5 мин. Угол наклона котла к горизонтали составляет 45°, скорость вращения — 20—25 об/мин. После чего таблетки сушат теплым воздухом 40—45 °С в течение 3—4 мин.

Операции подачи суспензии, обкатки и сушки повторяют многократно, до получения определенной массы таблеток.

Суспензионный метод покрытия таблеток оболочками позволил автоматизировать процесс, уменьшить трудозатраты, повысить производительность труда в 3—5 раз.

Новая технология улучшила качество покрытых оболочками таблеток:

а) снизилась их средняя масса;

б) улучшен товарный вид;

в) повысилась стабильность покрытых оболочками таблеток — срок годности препаратов увеличился с 1 года до 4 лет;

г) исключен пищевой продукт — мука, приводившая к растрескиванию покрытия

2. Пленкообразование: тонкое покрытие, не увеличивает массу таблетки. Наносят 3мя способами: погружение в раствор пленкообразователя; распылением в дражировочном котле; и нанесение в псевдосжиженном слое. В технологии используются 3 группы вспомогательных веществ: 1) пленкообразователи – ВМС природного или синтетического происхождения из группы полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп (карнаубский воск, парафин, спермацет, цетиловый спирт, метилфталилцеллюлоза, фталаты декстрина, ацетилфталилцеллюлоза); 2) растворители – спирт этиловый, изопропиловый, ацетон; пластификаторы – увеличивают эластичность пленки (диметилфталат, касторовое масло, диэтилстеарат).

3. Прессование: наиболее совершенные, наносят на ротационных таблеточных машинах типа «Драйкота». Машина представляет собой сдвоенный агрегат, состоящий из двух роторов.

На первом роторе обычным способом прессуются таблетки- ядра двояковыпуклой формы, передающиеся с помощью специально транспортирующего устройства на второй ротор, где наносится покрытие. Схема нанесения покрытия прессованием такова. Сна­чала происходит заполнение гнезда матрицы порцией гранулята, необходимого для образования нижней части (половины) покры­тия, затем на гранулят по специальным направлениям с первого ротора подается таблетка-ядро, на которую наносится покрытие. После фиксации таблетки точно по центру гнезда матрицы нижний пуансон несколько опускается, после чего отпускается верхний пуансон, слегка впрессовывающий таблетку-ядро в находящуюся под ней порцию гранулята, или создает над таблеткой пространство для заполнения второй порции гранулята. После подачи этой порции происходит окончательное формирование покрытия путем прессования (одновременно верхним и нижним пуансоном). На заключительной стадии осуществляется выталкивание таблетки, покрытой оболочкой

Таким способом получают таблетки пролонгированного действия, многослойные таблетки, таблетки локального действия. В состав вводят различные вспомогательные вещества: красители, тальк, сахарозу стеарат кальция и др.

59. Пленочные покрытия таблеток. Их свойства и типы. Ассортимент вспомогательных веществ: пленкообразователи, пластификаторы, растворители и другие вещества для получения пленочных покрытий. Технология покрытий. Аппаратура.

Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05— 0,2 мм) оболочка, образующая на таблетке после высыхания нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего вещества. Они имеют следующие преимущества:

1. Возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике.

2. Регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ.

3. Возможность совмещения в одной лекарственной форме несовместимых лекарственных веществ.

4. Сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий.

5. Сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений.

6. Уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражировочным.

7. Возможность автоматизации процесса покрытия, интенсифи­кации производства и сокращение производственных площадей.

В зависимости от растворимости пленочные покрытия разделяют на следующие группы:

а) водорастворимые улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений

б) растворимые в желудочном соке предохраняют таблетки от воздействия влаги воздуха; они разрушаются в организме в течение 10—30 мин.

в) кишечно-растворимые защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализируют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие; обладают также более выражен­ным, чем у перечисленных выше групп покрытий влагозащитным эффектом.

г) нерастворимые - защита таблетки от механического повреждения и от воздействия атмосферной влаги, устранение неприятного запаха и вкуса лекарственного вещества, пролонгирование его действия.

Требования к пленкообразующим веществам:

1. Полная безвредность для организма.

2. Хорошая растворимость в широко доступных органических растворителях.

3. Хорошие пленкообразующие свойства.

4. Химическая индифферентность.

5. Устойчивость при длительном хранении (сохранение прочности, эластичности и растворимости).

6. Доступность.

Существуют 4 способа нанесения пленочных покрытий на таблетки:

1. Погружение в раствор пленкообразующего вещества: на погружении таблеток поочередно, то одной, то другой стороной в покрывающий раствор. Таблетки фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфориро­ванном листе специальной машины. Этот способ достаточно сложен и пригоден лишь для нанесения на таблетки вязких, но не слишком клейких растворов. В настоящее время в связи с недостаточно высокой производитель­ностью он применяется редко.

2. Наслаивание в дражировочном котле. Этот способ недорог, применим для растворов практически любой вязкости, отличается высокой производительностью. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки помещают в дражировочный котел. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей удаляется пыль. Покрывающий раствор вводят в котел путем периодического разбрызгивания с помощью установленных у отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают в котле воздушной струей.

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из растворов на основе органических растворителей применяется установка типа УЗЦ-25 (209), имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации раство­рителя. Установка работает следующим образом.

В дражировочный котел (6), вращаю­щийся от привода (4), загружаются подлежащие по­крытию таблетки. Система изолируется. В блоке (7), имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покры­вающий раствор. Система трубопроводов (3) запол­няется азотом. На пульте управления (8) задаются параметры ведения процесса — температура осушаю­щего воздуха, время распыления раствора; на дози­рующем насосе — расход раствора. Вентилятором (13) азот подается в калорифер (12), где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел (6), омывает перемешиваемые таблетки (10), на ко­торые с помощью распыливателя (11) наносится по­крывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор (2), где растворитель кон­денсируется и собирается в сборнике (14). При не­обходимости к конденсатору подключается водоох­лаждающая установка (1). Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется мно­гократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дра­жировочного котла (9), для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с пара­ми растворителя. Котел открывается, остаток паро­газовой смеси удаляется из котла местным отсо­сом (5). Покрытые таблетки выгружаются путем на­клона котла.

3. Получение покрытия во взвешенном слое. Для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое используется установка, конструкция которой почти не отличается от установки типа СГ, применяемой для получения гранулята. форсунки для разбрызгивания покрывающего раствора устанавли­ваются в нижней или верхней части рабочей камеры аппарата. Определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру, включают вентилятор (компрессор), и под действием образующе­гося воздушного потока масса таблеток переводится в псевдоожиженное состояние, после чего с определенной скоростью в камеру подается покрывающий раствор. Скорость поступления раствора определяется его вязкостью, скорость движения воздуха в аппарате — размером камеры и количеством находящихся в ней таблеток. Продолжительность процесса нанесения покрытия зависит от необходимой толщины оболочки и колеблется от 15 до 45 мин. После прекращения пульверизации раствора скорость движения воздуха слегка увеличивают, при этом образование пленочной оболочки происходит наиболее эффективно, процесс сушки покрытия значительно сокращается по сравнению с остальными способами.

Для кишечнорастворимых таблеток время распадаемости не более 1 часа.

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из водных растворов в ЛНПО «Прогресс» разработан аппарат.

Таблетки, подлежащие покрытию (9), загружают­ся в камеру (8), которая с помощью подъемника (4) устанавливается в аппарат. На пульте управле­ния (2) задаются технологические параметры про­цесса (время покрытия, температура псевдоожижаемого воздуха). На дозирующих насосах системы по­дачи и распыления покрывающего раствора (11), за­дается его расход. Аппарат герметизируется с по­мощью пневмоцилиндра уплотнения (5). Вентилято­ром (13) в аппарате создается разрежение, засасы­ваемый из атмосферы воздух очищается в фильт­ре (14), затем нагревается в колорифере (12) и по­ступает в камеру, где псевдоожижает покрываемые таблетки. После этого воздух очищается от таблеточ­ных крошек и пыли в фильтре (10) и выбрасывается в атмосферу. Через 1—2 мин включается система рас­пыления покрывающего раствора (6), который наносится в аппарате (3) на таблетки. Унос покрываемых таблеток предупреждается зонтом (7), который одно­временно служит и для снятия с псевдоожиженных таблеток зарядов статистического электричества. По окончании процесса аппарат должен быть разгерме­тизирован при помощи пневмоцилиндра (5), камера покрытия опускается и выводится из аппарата. По­крытые таблетки выгружаются с помощью устройст­ва (1).

4. Нанесение покрытий в установке центробежного действия. Этот процесс осуществляется движением обрабатываемых материалов тонким слоем по вращающимся рабочим поверхностям (в поле центро­бежных сил). Существенными преимуществами их является большая поверхность контакта смешиваемых фаз и низкие удельные энергетические затраты.

Прин­цип работы и устройство центробежного действия.

Устройство содержит кор­пус (1) с загрузочным (2) и разгрузочным (3) при­способлениями, патрубки (4) и (5) для подачи и вы­вода теплоносителя. Внутри корпуса под загрузочным приспособлением (2) на вертикальном валу (6), со­единенном с приводом (7), расположен перфориро­ванный приемник в виде усеченного конуса, помещен­ного внутрь ванны (9). Последняя соединена с рас­положенным снаружи корпуса сообщающимся резер­вуаром (10). Таблетки, покрываемые оболочкой, за­гружают в специальное приспособление (2), откуда они свободно попадают в перфорированный прием­ник (8), где поддерживается заданный уровень по­крывающего раствора, поступающего из резервуаpa (10) в ванну (9). Под действием центробежной силы таблетки после погружения в раствор вместе с жидкостью поднимаются по наклонным стенкам при­емника и выбрасываются из него. Между корпусом и ванной происходит подсушка таблеток в потоке теплоносителя.

60. Стандартизация таблеток. Характеристика показателей качества таблеток. Приборы. Пути совершенствования технологии и упаковки таблеток. Автоматы для дозирования и упаковки.

Одно из основных условий промышленного производства таблеток — соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации. Качество выпускаемых таблеток определяется различными показателями, подразделяющимися на группы:

1. Органолептические.

2. Физические.

3. Химические.

4. Бактериологические.

5. Биологические.

К физическим показателям качества относятся геометрические (форма таблетки, геометрический вид поверхности, отношение толщины таблетки к ее диаметру и т. д.) и собственные физические показатели (масса таблетки, отклонения от заданной величины массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности, а также показатели внешнего вида — окрашенность, пятнистость, целостность, наличие знаков или надписей, отсутствие металлических включений и т. д.).

К химическим показателям относятся: распадаемость, растворимость и постоянство химического состава, активность лекарственного вещества, срок годности таблеток, их стабильность при хранении и т. д.

К бактериологическим показателям качества относятся обсемененность таблеток микроорганизмами, спорами и бакте­риями непатогенного характера с содержанием их не более уста­новленного количества.

Контроль качества готовых таблеток проводят согласно требованиям фармакопейной статьи «Таблетки», а также частным фармакопейным статьям.

Оценка внешнего вида таблеток. Просматривают 20 таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры таблетки (диаметр, высота), тип таблетки согласно ОСТу 64-072-89, а также цвет и разделительную риску. На таблетках не должно быть следующих дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта надписи, разделительной риски:

• выступы (поверхность в выступах, прилипших частиц порошка);

• углубление (лунки, выкрошенные части таблеток);

• грязь или пыль на таблетках;

• мраморность (неравномерный цвет, локальное, местное изменение цвета);

• сколы (отслоение или сколы таблетки, уменьшение толщины);

• слипание (слипание двух таблеток вместе или их соединение разрушенными поверхностями);

• крошение;

• деформация (нарушение округлости формы);

• царапины (нанесение риски — царапины по поверхности таблеток);

• дефект покрытия (поверхность покрытия неравномерна, различной толщины, смещена по отношению к ядру).

Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями; поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет — равномерным, если в частных статьях нет других указаний.

Определение распадаемости таблеток. Наиболее правильный способ определения распадаемости таблеток — наблюдение данного процесса в желудке человека с помощью рентгенснимков. Однако при массовом производстве таблеток это затруднительно, вследствие чего во всем мире приняты условные методы определения распадаемости таблеток, проводимые вне организма человека.

Согласно ГФ XI для определения распадаемости таблеток используется метод и прибор, предложенные американскими учеными Штолем и Гершбергом. Прибор 545-АК-1 типа «качающаяся корзинка» для определения времени распадаемости таблеток, драже, гранул и желатиновых капсул

П рибор состоит из качающейся корзинки 3, сосуда 2 с жидкой средой (вода, искусственный желудочный или кишечный сок), в который погружается корзинка термостатического устройства 1, позволяющего поддерживать постоянную температуру среды в пределах 37±2°С и электромотора 6, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение. Качающаяся корзинка состоит из 2-х бакелитовых дисков с концентри­чески расположенными 6 отверстиями. В отверстия дисков встав­лены стеклянные трубки. Нижний диск снабжен сеткой из нержавеющей стальной проволоки. Корзинка посредством сталь­ного стержня 4 присоединена к ры­чагу 5 электромотора.

Преимущество данного метода — стандартизация условий проверки, постоянная амплитуда качаний, частота циклов, 28—32 в мин, удале­ние частиц распавшейся таблетки, постоянство температуры, регламен­тация размеров частиц, возможность проверки одновременно 5—6 табле­ток, механизация определения.

Недостаток метода заключается в необходимости визуального наблю­дения с целью установления момента окончательной распадаемости таб­леток.

Более совершенным методом является определение распадаемости таблеток в приборе фирмы «Эрвека». Отличается этот прибор устройством, производящим автоматическое прекращение колебания корзинки в момент полного распадания таблетки. Одновременно автоматически останавливаются часы и фикси­руется время распадания.