12. Консерванты. Определение. Требования, предъявляемые к ним. Классификация. Характеристика. Применение консервантов в фармацевтической технологии.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирования не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в не стерильных ЛП. К консервантам предъявляются те же требования, что и к др. вспомогательным веществам.

В ГФ ХI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других ЛФ, сывороток и вакцин включены: хлорбутанолгидрат (0,05 – 0,5%); фенол (0,25 – 0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01%) нипагин (0,1%); нипазол, кислота сорбиновая (0,1 – 0,2%) и др. В отличие от предыдущих фармакопей, в ГФ ХI приведены консерванты, предназначенные для всех не инъекционных ЛФ.

Металлоорганические соединения ртути - например, мертиолат. Обладает высокой антимикробной активностью малых дозах не токсичны для человека. Мертиолат применяется для глазных капель (0,005%), глазных мазей (0,002%), инъекционных растворов (0,01%), мазей (0,1%).

Органические соединения:

- спирты (этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат);

- фенолы (фенол, хлоркрезол);

- органические кислоты (бензойная и сорбиновая);

- сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;

- соли четвертичных аммониевых соединений;

- эфирные масла.

Спирт этиловый – экстрагент при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного растительного сырья. Одновременно выполняет роль консерванта. В эмульсиях этанол в количестве 10-12% от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах – до 20%. Наилучшими антисептическими свойствами обладает 70% этанол.

Спирт бензиловый – жидкость с приятным ароматическим запахом. 0,9% - для глазных капель, эмульсионных мазевых основ.

Хлорбутанолгидрат – бесцветные кристаллы с запахом камфары. Для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов.

Фенол. 0,25 – 0,5% растворы фенола – для препаратов инсулина, вакцин и сывороток.

Хлоркрезол. В 10 – 13 раз активнее фенола, но менее токсичен. Для консервирования глазных капель (0,05%); инъекционных растворов (0-,1%), мазей (0,1 – 0,2%).

Кислота бензойная. Обычно применяется в виде натриевой соли. Используют для консервирования сиропа сахарного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с а/б.

Кислота сорбиновая. Разрешена во многих странах для консервирования пищевых продуктов, безвредна даже в больших количествах. Для консервирования сиропов и экстрактов, натрия бромида, кальция хлорида, мазей и линиментов.

Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты

- парабены. Метиловый эфир – нипагин и пропиловый эфир – нипазол. Более сильное действие при сочетании 0,025г пропилового и 0,075г метилового эфиров (1:3). Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для ЛП для внутреннего применения – сиропов, настоек, отваров, а/б, пероральных эмульсий, желатиновых капсул, мазей.

Представитель солей четвертичных аммониевых соединений (БАХ) бензалкония хлорид. Эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и не обладает токсичностью.

В настоящее время почти во всех зарубежных странах применяется для консервирования глазных ЛФ, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.

Отечественный консервант этой группы – диметилдодецилбензиламмония хлорид. (ДМДБАХ). По сравнению с БАХом ДМДБАХ активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей флоры при глазных заболеваниях.

Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Эфирные масла, содержащие фенольные соединения – лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

13. Дозирование в фармацевтической технологии по массе, объему и каплями. Физические факторы, влияющие на точность дозирования. Весы, их характеристика. Государственная поверка весов и гирь. Приборы и аппараты, используемые для дозирования по объему и каплями. Условия, определяющие точность дозирования.

Из всех способов дозирования наиболее часто используют дозирование по массе, так как взвешивать можно как твердые, так и жидкие вещества. Дозирование по массе проводят обычно на рычажных весах, которые относятся к группе технических весов 2-го класса и показывают массу тела в сравнении с эталонными массами (гирями). Это аптечные ручные весы, тарирные технические весы и в некоторых случаях используют настольные обыкновенные, или весы Беранже

Весы ручные аптечные. Эти весы, предназначенные для взвешивания сыпучих материалов (ВСМ), должны соответствовать ТУ 64-1. Эти весы предназначены для измерения массы преимущественно порошкообразных лекарственных веществ и их смесей, а также других сыпучих материалов в аптеках, контрольно-аналитических и других лабораториях. ВСМ изготовляют четырех типоразмеров: ВСМ-1, ВСМ-5, ВСМ-20 и ВСМ-100.

Комплект ВСМ состоит из весов штатива и совка. Весы представляют собой равноплечее коромысло, закрепленное в щеках (4), к которому посредством подвесок крепятся чашки (15). Подвеска состоит из дужки (14), крестовины (16) и серьги (13). Коромысло состоит из полотна коромысла (8), указателя равновесия (5), хвостовика (11) с грузом (12), державок (10), крепящихся к полотну коромысла с помощью винтов (18) и штифтов (19). В полотне коромысла запрессована опорная призма (7), опирающаяся на подушечку (6). Полотно коромысла имеет пазы, в которых закреплены грузы (17). В державки (10) запрессованы грузоприемные призмы (9). Грузы (17) служат для компенсации тары и представляют собой винт и гайку. Гайки грузов (17) отвертываются на неполный оборот, а грузы (17) передвигаются по пазам таким образом, чтобы указатель равновесия (5) полностью находился в пределах щек (4). Грузы (17) закрепляются в пазах коромысла. Груз (12) служит для регулирования положения центра массы весов. Положение груза (12) на хвостовике (11) зафиксировано и при эксплуатации не меняется. Весы во время работы держат за кольцо (1), укрепленное с помощью винта (3) к распорке (2).

Штатив предназначен для установки весов, которые подвешивают на крючок стойки

Весы тарирные на колонке (ВКТ), или весы Мора. Они имеют марки: ВКТ — весы тарирные технические на колонке; Т-2 — весы технические 2-го класса. При изготовлении лекарственных препаратов для дозирования по массе сухих, густых и жидких веществ обычно используют тарирные весы с пределами допустимых нагрузок от 50 г до 1 кг. Тарирными их называют потому, что дозированию по массе всегда предшествует операция тарирования — уравновешивание массы тары равноценной тарой (флакон с флаконом, например).

Весы состоят из основания с вертикальной стойкой, на которой размещено коромысло с центральной опорной и двумя боковыми грузоприемными призмами. К грузоприемным призмам подвешены серьги с держателями пластмассовых съемных чашек. Стальные призмы опираются на подушки, изготовленные из закаленной инструментальной стали. Острие опорной призмы обращено вниз, грузоприемных — вверх. На концах коромысла укреплены два винта (регуляторы тары) с навинчивающимися на них гайками, предназначенными для уравновешивания ненагруженных весов. В коромысле укреплена длинная указательная стрелка, которая показывает отклонение весов от нулевого положения по отсчетной шкале, прикрепленной у основания вертикальной стойки (колонки). Весы имеют арретир, при нерабочем состоянии которого призмы отделяются от подушек для предотвращения излишнего истирания. Для приведения весов в рабочее состояние арретир опускают.

Для обеспечения точного дозирования, независимо от конструкции, весы должны обладать 4 основными метрологическими свойствами:

1) Устойчивость — способность весов, выведенных из состояния равновесия, возвращаться после 4—6 колебаний к первоначальному положению. Устойчивость прямо пропорциональна расстоянию от точки опоры до центра тяжести весов. Устойчивые весы обеспечивают быстроту дозирования по массе.

2) Чувствительность — способность весов показывать наличие минимальной разницы между грузами, лежащими на чашках. Чувствительность весов прямо пропорциональна длине плеча коромысла и обратно пропорциональна массе коромысла, нагрузке весов (масса чашек, груза, перегруза), величине прогиба коромысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла.

3) Верность весов — способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого тела и массой стандартного груза-разновеса. Весы верны при условии равноплечести коромысла, симметричности плеч коромысла, равенстве массы чашек. Но верность весов ограничена из-за невозможности обеспечить точное равенство плеч коромысла и трения в опорных деталях коромысла при его колебаниях. Поэтому для всех весов Государственными общесоюзными стандартами (ГОСТ) установлены значения допустимых погрешностей. Поверку верности весов проводят следующим образом: на одну изчашек весов помещают гирю, равную ‘/ю максимальной нагрузки, на другую — тарирный стакан с дробью и добиваются равновесия. Затем гирю и груз меняют местами. Если весы не приходят в состояние равновесия, добавляют груз-допуск, равный величине погрешности, на соответствующую чашку весов. Это должно привести весы в состояние равновесия или отклонить стрелку в противоположную сторону. Если этого не произойдет, то весы неверны.

4) Постоянство показаний весов — способность показывать одинаковые результаты при многократных определениях массы тела, проводимых на весах в одних и тех же условиях. На постоянство показаний весов влияет расположение граней призм (они должны быть строго параллельны), а также наличие трения в подвижных контактах весов.

Гири и разновесы. При определении массы используют миллиграммовые и граммовые гири, которые для удобства пользования комплектуют в специальные наборы, называемые разновесами. Гири и весы подвергают поверке и клеймению один раз в год.

Дозирование по объему является менее точным способом по сравнению с дозированием по массе, так как на его точность влияет ряд факторов: температура, природа жидкости, радиус измерительного прибора, положение глаз работающего относительно цилиндра и т. д.

На точность отмеривания влияет правильное определение уровня жидкости. Глаз работающего должен быть на уровне мениска, иначе неизбежна значительная ошибка за счет параллакса, т. е. кажущегося смещения уровня жидкости.

Уровень бесцветной жидкости устанавливают по нижнему мениску, окрашенной — по верхнему.

Важным фактором, влияющим на точность отмеривания, является радиус бюретки, следовательно, небольшие количества жидкостей необходимо отмеривать бюретками и пинетками, имеющими малый радиус.

На точность отмеривания влияет время вытекания жидкости (значительно медленнее вытекает часть жидкости, прилегающая к стенкам).

Таким образом, на точность дозирования по объему оказывает влияние значительно большее количество факторов, чем на дозирование по массе, вследствие чего последнее — дозирование по массе — является наиболее точным. Однако метод дозирования по объему обеспечивает значительную экономию времени по сравнению с дозированием по массе, а в некоторых случаях более точную дозировку в виде растворов гигроскопичных лекарственных веществ.

Для отмеривания ингредиентов жидких лекарственных препаратов применяют аптечные бюретки, пипетки, каплемеры.

Бюреточные установки представляют собой комплект, основными деталями которого являются: собственно бюретка, питающий сосуд и питающая трубка. Бюреточные установки комплектуют из 8, 16 и 20 бюреток. Бюретка представляет собой стеклянную градуированную трубку, соединенную с помощью питающей трубки с питающим сосудом для концентрированных растворов. К нижнему отростку бюретки прикреплен стеклянный наконечник, который не включается в измерительную часть бюретки. В бюретке с двухходовым краном питающие сосуды выполнены из стекла. Для заполнения жидкостью из питающего сосуда кран поворачивают окрашенным концом пробки вверх. При повороте крана окрашенным концом вниз жидкость сливают.

В бюретке с ручным приводом питающие сосуды сделаны из полиэтилена. Принципиальной особенностью этого типа бюреток является наличие диафрагменных кранов, каждый из которых имеет диафрагменные клапаны: заполняющий и сливной. Клапаны соединены ручным приводом с клавишами «наполнение» и «слив». Если отвернуть «наполняющий» клапан, то жидкость будет поступать в бюретку через питающую трубку, а если открыть «сливной» клапан — выливается из бюретки. В настоящее время бюретки выпускают вместимостью 10, 25, 60, 100 и 200 мл (последние для воды).

Аптечная пипетка предназначена для отмеривания небольших объемов жидкостей. Комплект пипетки состоит из градуированной трубки, суженной внизу, и имеет 2 тубуса: верхний и боковой. На верхний надевают шарообразный резиновый баллончик, который служит для пневматического забора жидкости. На боковой тубус надевают небольшую резиновую трубку, свободный конец которой закрывают бусинкой или пробкой из твердой резины. Пипетку комплектуют баллоном с этикеткой для запаса жидкости, в котором пипетка и должна находиться. Пипетки выпускают вместимостью 3, 6, 10 и 15 мл.

При работе с бюретками и пипетками не допускается отмеривание жидкости по разности делений. Не разрешается использовать бюретки и пипетки с плохо смачивающейся внутренней поверхностью стенок.

Устройство каплемера. Малые (до 1,0 мл) количества жидкостей отмеривают каплями, образующимися при вытекании из стандартного каплемера. Стандартный каплемер, по определению ГФ, представляет собой прибор, дозирующий 20 капель воды в 1 мл при 20 °С. Каплеобразующая поверхность такого каплемера имеетнаружный диаметр 3 мм, внутренний — 0,6 мм. Число капель в 1 мл (1,0 г) различных жидких средств в «Таблице капель» ГФ указано по стандартному каплемеру. На практике вместо стандартного каплемера используют «глазные» пипетки, которые предварительно калибруют в соответствии со стандартным каплемером. Калибровка «нестандартного» каплемера связана с тем, что масса капли зависит от каплеобразующей поверхности, т. е. радиуса пипеток. Путем расчета определяют соотношение между стандартной и полученной каплями, что позволяет унифицировать дозирование каплями в соответствии со стандартным каплемером.

14. Биофармацевтические основы современной фармацевтической технологии. Фармацевтические факторы: лекарственная форм; физико-химическое состояние лекарственных веществ; вспомогательные вещества; технологический процесс. Их влияние на терапевтическую эффективность препаратов.

Биофармация раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной ЛФ и их фармакологическим действием.

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственные формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах Вагнера. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы профессором П.Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным.

Особое влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов оказывают следующие факторы, которые названы фармацевтическими.

Фармацевтические факторы (составляют 5 групп)

1) Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора – технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.

2) Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.

3) Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газожидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

4) Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7', а при пероральном – через 30'.

5) Значение технологических факторов. Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания – короче, терапевтическую эффективность. Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью лекарственного вещества в ЛФ. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул (желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения пролонгированного и дифференцированного действия.

15. Порошки как лекарственная форма. Определение. Характеристика. Требования, предъявляемые к порошкам. Показатели качества. Классификация порошков по составу, характеру дозирования, способу прописывания, применению и степени дисперсности. Технологическая и аппаратурная схемы производства порошков в аптеке и на фармацевтических предприятиях.

Порошки – твердые ЛФ для внутреннего и наружного применения, получаемые в результате измельчения и смешения сыпучих лекарственных веществ (одного или нескольких).

Порошки – древнейшая ЛФ, употребляемая еще за 2500-3000 лет до н.э. и не утратила своего значения и до настоящего времени.

При измельчении лекарственных веществ увеличивается их адсорбционная активность и растворяемость. В состоянии порошка ЛП обладают высокой лечебной активностью, поскольку, по мере диспергирования частиц облегчается и ускоряется всасывание растворяемых и особенно трудно растворяемых лекарственных веществ.

Нерастворимые вещества (активированный уголь, висмута нитрат, белая глина, тальк и др.) в состоянии высокой дисперсности в максимальной степени проявляют свое адсорбирующее, обволакивающее и антисептическое действие. Широкое применение порошков можно объяснить их преимуществами перед другими лекарственными формами:

1) высокой фармакологической активностью, связанной с тонким измельчением лекарственных веществ;

2) несложностью изготовления по сравнению с таблетками, пилюлями;

3) портативностью и большей устойчивостью при хранении по сравнению с жидкими лекарственными формами;

4) универсальностью состава, могут входить неорганические и органические вещества, в том числе порошки растительного и животного происхождения, а также небольшие количества жидких и вязких веществ.

Порошки имеют и ряд недостатков:

1) более медленное по сравнению с растворами действие лекарственных веществ, так как последние в порошках, прежде чем всосаться, должны раствориться;

2) некоторые вещества могут изменять свойства под влиянием окружающей среды: а) терять кристаллизационную воду, например натрия сульфат, натрия тетраборат и др.; б) поглощать углерода диоксид из воздуха, превращаясь в другие соединения. Например, магния оксид переходит в магния карбонат; в) изменяться под действием кислорода воздуха (окисление кислоты аскорбиновой), влаги (отсыревание анальгина, амидопирина, экстракта красавки сухого);

3) некоторые лекарственные вещества в форме порошков оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку (калия и натрия бромиды), которое не наблюдается при их применении в виде растворов;

4) вещества с горьким вкусом, пахучие и красящие неудобны и неприятны для приема. Такие порошки отпускают больному в капсулах.

Некоторые из перечисленных недостатков могут быть легко устранены за счет соответствующей упаковки порошков.

В зависимости от состава порошки делят на простые (Pulveres simplices), которые состоят из одного ингредиента, и сложные (Pulveres compositi), состоящие из нескольких ингредиентов. В зависимости от характера дозирования порошки подразделяют на разделенные на отдельные дозы (Pulveres divisi) и неразделенные (Pulveres indivisi). В зависимости от способа применения порошки бывают для внутреннего и наружного применения. Кроме того, порошки классифицируют по измельченности, выражающуюся размером отверстия сита, через которое порошок может полностью проходить: крупный порошок (Pulvis grossus), среднекрупный порошок (Pulvis modice grossus), среднемелкий порошок (Pulvis modice subtilis), мелкий порошок (Pulvis subtilis), мельчайший порошок (Pulvis subtilissimus), наимельчайший порошок (Pulvis longe subtilissimus).

Основные требования, которые предъявляются к порошкам: сыпучесть, равномерное распределение веществ во всей массе сложного порошка, однородность смешивания, точность дозирования, стабильность. В зависимости от медицинского применения и способа употребления порошки должны иметь определенный размер частиц

Процесс производства данной лекарственной формы состоит из следующих стадий:

1. Измельчение исходных материалов.

2. Разделение частиц порошка по размерам.

3. Смешивание отдельных компонентов.

4. Фасовка и упаковка

16. Изготовление сложных порошков в аптеке. Основные правила смешивания лекарственных веществ и их обоснование. Изготовление порошков с ядовитыми, сильнодействующими, красящими, трудноизмельчаемыми, легкопылящими веществами и экстрактами. Упаковка, оформление и хранение порошков. Направления совершенствования порошков: использование полуфабрикатов и малой механизации.

Смешивание, как правило, производят одновременно с измельчением в ступке, аппарате М. X. Исламгулова или других аппаратах, используемых для этой цели. При всем многообразии прописей сложных порошков принято различать два основных случая смешивания: ингредиенты сложного порошка выписаны в равных или приблизительно равных количествах; ингредиенты сложного порошка выписаны в разных количествах.

В первом случае в зависимости от свойств лекарственных веществ, выписанных в порошках, возможно несколько вариантов порядка их смешивания. Изготовление сложных порошков начинается с правильного выбора номера ступки (согласно Приложению № 2 к Правилам изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения)

А. Ингредиенты порошковой смеси имеют приблизительно одинаковые физические свойства (плотность, кристаллическую структуру и др.).

В этом случае следует учитывать, какое из веществ больше втирается в поры ступки. Первым вводится вещество, которое меньше втирается в поры ступки, чтобы снизить его потери.

Б Ингредиенты значительно отличаются по физическим свойствам:

Первым в ступку вводят: а) индиффирентные в фармакологическом отношении вещества; б) вещества, прописанные в большем количестве; в) труднопорошкуемые вещества, обращая внимание на их количество и потери; г) лв, имеющие минимальные относительные потери, если вещества прописаны в одинаковом количестве.

Вторым в ступку отвешивают все вещества по принципу «от меньшего к большему», обращая внимание на соотношение количества между первым и вторым веществом. Оно не должно превышать 1/20, в противном случае, часть порошка из ступки отсыпают, добавляют вещество, а затем частями отсыпанную часть порошка.

Порошки с ядовитыми и сильнодействующими веществами

В статье «Порошки» ГФ XI имеется следующее указание — ядовитые и сильнодействующие вещества в количествах менее 0,05 г на всю массу используют в виде тритураций— смеси с сахаром молочным и другими вспомогательными веществами, разрешенными к медицинскому применению (1:100 или 1:10).

Изготовление тритураций (истирания) с ядовитыми и сильнодействующими веществами вызвано двумя причинами: а) невозможно с должной точностью отвесить навеску массой менее 0,05 г даже на однограммодых весах; б) тритурации делают возможным равномерное распределение малого количества ядовитого и сильнодействующего вещества в общей массе порошка, так как при их приготовлении соблюдается основное правило смешивания порошков из ингредиентов, прописанных в разных количествах. Чаще всего в тритурации в качестве наполнителя используют сахар молочный, так как он не гигроскопичен; наиболее индифферентен по сравнению с другими веществами в химическом и фармакологическом отношениях, без запаха, имеет сладкий вкус, нетоксичен; плотность сахара молочного близка к плотности многих ядовитых веществ (алкалоидов), что в определенной мере предотвращает расслаивание смеси.

Порошки с экстрактами

Экстракты представляют собой концентрированные вытяжки из лекарственного растительного сырья. По консистенции различают: экстракты жидкие (Ехtracta fluida), экстракты густые (Extracta spissa), экстракты сухие (Extracta sicca). В технологии порошков в основном используют экстракт белладонны (красавки). Отечественная промышленность выпускает экстракт красавки сухой 1:2 и экстракт красавки густой 1:1. Для удобства работы в аптеках из экстракта густого готовят его раствор — Extractum Belladonnae solutum 1:2 по прописи фармакопейной статьи. Для этого 100 частей экстракта густого растворяютв смеси из 60 частей воды, 10 частей этанола и 30 частей глицерина. Вода является основным растворителем, глицерин выполняет роль пептизатора, т. е. предохраняет раствор от коагуляции и укрупнения частиц. Этанол улучшает растворение экстракта, а также выполняет роль антисептика. Государственной фармакопеей разрешается хранение раствора экстракта густого только в течение 15 дней.

Раствор экстракта красавки густого, также как и сухой, применяют в двойном количестве по отношению к выписанному в рецепте. Для точного и удобного дозирования раствора экстракта густого производят калибровку эмпирической «глазной» пипетки и оформляют флакон соответствующей этикеткой

Порошки с красящими веществами

Красящие вещества (синь метиленовая, рибофлавин и др.) прописывают, как правило, в малых количествах. Так как эти вещества загрязняют ступку, пестик, то перед началом смешивания красящее вещество должно быть смешано между двумя слоями неокрашенного вещества. При таком порядке работы уменьшаются потери красящего вещества, не загрязняются ступка, пестик и вспомогательные материалы. Упаковка должна предохранять слизистую оболочку полости рта от попадания красящих веществ, можно использовать капсулы.

Порошки с трудноизмельчаемыми ингредиентами

К трудноизмельчаемым веществам, наиболее часто применяемым в порошках, относятся: ментол, тимол, камфора, йод, которые хорошо растворяются в летучих растворителях, в частности — этаноле. Поэтому такие вещества в порошки целесообразно вводить в виде растворов. Как правило, для растворения ментола, тимола, камфоры используют 90 % этанол в отношении 1:1, а для йода 95 % этанол — 1:10. После испарения растворителя трудноизмельчаемое вещество вследствие явления рекристаллизации оказывается равномерно распределенным в массе порошка.

Если вид упаковки не указан в рецепте, то порошки следует отпускать в бумажных капсулах, выбор сорта которых зависит от свойств ингредиентов, входящих в состав порошка. Проклеенная бумага — целлюлозная масса с наклеенным слоем животного клея, зафиксированного квасцами. Капсулы из такой бумаги используют для упаковки негигроскопичных и нелетучих порошков. Вощеная и парафинированная бумага — проклеенная бумага, пропитанная воском или парафином. Она не пропускает влаги и газов. Удобна для упаковки гигроскопичных веществ, например эуфиллина, и веществ, изменяющихся под действием кислорода воздуха, углекислого газа. Нельзя в такие капсулы упаковывать камфору, ментол и другие вещества, растворяющиеся в воске или парафине. Пергаментную бумагу получают из непроклеенной бумаги, обработанной кислотой серной. Затем кислоту отмывают и пергамент высушивают. Пергаментную бумагу рекомендуют для упаковки порошков, содержащих ментол, камфору и другие летучие и растворимые в воске и парафине вещества.

Совершенствование технологии порошков

1. Использование полуфабрикатов с целью повышения производительности труда. Полуфабрикаты — специальные внутриаптечные заготовки порошковых смесей, состоящих из двух или более лекарственных веществ, составленных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся прописи. Составы полуфабрикатов определяются рецептурой аптеки. В качестве примеров можно привести несколько прописей полуфабрикатов:

1) кислота аскорбиновая 0,1

глюкоза 0,25

2) папаверина гидрохлорид

дибазол поровну

3) цинка оксид

крахмал поровну

4) димедрол 0,03

сахар 0,25

Приготовление полуфабрикатов, так же, как и порошков с их использованием, производят по общим правилам технологии сложных порошков.

2. Внедрение средств малой механизации: для измельчения и смешивания — аппарат М. X. Исламгулова, кофемолки; для дозирования — дозаторы порошков ДА-0,0015, ДПР-2.

3. Для предохранения порошков от действия факторов окружающей среды, увеличения сроков их годности, локализации места действия — применение капсул, растворимых в кишечнике, полиэтиленовых пленок.

4. С целью предотвращения несовместимости — введение в порошки вспомогательных веществ, препятствующих отсыреванию, обоазованию эвтектических смесей и т. д.

17. Средства и аппараты, используемы в технологии порошков в аптеке и в условиях промышленного производства. Дозирование и упаковка порошков. Влияние упаковки на стабильность лекарственной формы. Стандартизация, хранение и транспортировка порошков.

Измельчение исходных материалов. На стадии измельчения важен правильный выбор измельчающих машин: учитываются физико-химические свойства материала, размер исходного материала и конечного продукта, общее количество материала, подлежащего измельчению.

Разделение частиц порошка по размерам. В зависимости от медицинского назначения и способа применения, к порошкам предъявляют различные требования в отношении дисперсности. При получении сложных порошков в заводских условиях каждое вещество, входящее в состав смеси, измельчают отдельно и просеивают сквозь соответствующее сито. При просеивании смесей через отверстия сита прежде всего проходят частицы более мелкие и обладающие большей удельной массой. Потом отсеиваются более легкие и более крупные частицы. В результате этого отсев представляет собой массу из слоев разного качества. Поэтому ингридиенты после просеивания необходимо снова тщательно смешать.

Смешивание отдельных компонентов. Смешивание порошков производят в смесителях. Наиболее простым и легким способом смешивания является такой, при котором ингредиенты составляют приблизительно равное количество, с частицами одинаковых размеров, близкими по плотности. Все компоненты засыпают в смеситель и перемешивают до получения однородной смеси. Если при указанных равных условиях удельная масса смешиваемых порошков различна, то тогда продолжительность перемешивания увеличивается. Если в смесь входит компонент в небольшом количестве, то для повышения равномерности распределения необходимо дополнительное измельчение его частиц. При этом, чем меньше концентрация его в смеси, тем мельче должны быть частицы этого ингредиента. При значительной разнице в размерах частиц отдельных компонентов целесообразно уменьшить крупные частицы до размеров наименьших с целью получения более равномерной смеси. Если к большому количеству веществ надо добавить незначительное количество ядовитого или сильнодействующего ингредиента, то сначала необходимо последнее вещество тщательно смешать с одним из ингредиентов или индифферентным порошкообразным веществом. Сначала в смеситель загружают вещество, которое имеется в наибольшем количестве, а затем к нему прибавляют приготовленную смесь с ядовитым или сильнодействующим веществом, после чего производят тщательное перемешивание. В некоторых случаях вещества, входящие в состав смеси в небольших количествах, рациональнее растворить. Полученный раствор смешивают с остальным материалом. Эфирные масла в небольших количествах добавляют к порош­кам почти так же, как ядовитые и сильнодействующие вещества, т. е. их смешивают с небольшим количеством порошка или приго­тавливают спиртовый раствор.

Фасовка и упаковка порошков. Фармацевтическая промышленность выпускает простые и сложные порошки, как правило, в многодозовых упаковках (неразделенные). Фасовка порошков производится с помощью специальных дозаторов: в основном шнековых и вакуумных, работающих по объемному принципу. Объемные дозаторы просты по устройству, несложны в эксплуатации и при относительной погрешности в 2—3% обеспечивают производительность до 300 доз в минуту. С умень­шением дозы препарата и увеличением скорости дозирования погрешность возрастает.

П ринцип работы шнекового дозато­ра

Порошок загру­жают в бункер 1. С помощью регуля­тора он подается направляющей мешал­кой 3 через дроссельный клапан 4 вниз в загрузочную воронку 2, в которой под­держивается уровень порошка. Процесс дозирования осуществляется поворотом вертикального дозирующего шнека 5 в подготовленный флакон 6.

Принцип работы камерного вакуум­ного дозатора

Ф асуемый порошок подается в загру­зочную воронку 1. Мешалки 2 и 3, вращающиеся соответственно вокруг вертикальной и горизон­тальной осей, обеспечивают равномерное распределение порошка в наполнительной камере 4. В роторе 5, замыкающем низ наполнительной камеры, расположены 8 дозировочных отверстий 6. Из центра колеса в эти отверстия установлены на резьбе дозирующие поршни 7, определяющие объем наполнения. Ротор периодически, после каждого цикла, поворачивается на 1/8 его объема, дозировочные отверстия устанавливаются под наполнительной камерой, при этом порошок всасывается в находящиеся под вакуумом отверстия. После двух циклов наружная поверх­ность наполнительного колеса очища­ется ракелем 8, а избыток порошка отсасывается. Дальнейшие два цикла переводят ротор в положение совме­щения с отверстием горловины подготовленного флакона 9. Порошок высыпается во флакон под воздействием короткого импульса сжатого воздуха.

Дозирование порошков в аптеке осуществляют двумя путями: по массе, по объему.

Дозирование по массе является основным способом. Он более точен, чем дозирование по объему. Осуществляется, как правило, при помощи ручных аптечных весов. До начала работы чашки весов протирают ватой, смоченной этанолом или смесью этанола с эфиром. Порошок из ступки на чашку весов насыпают ложечкой из пластмассы и после отвешивания высыпают из чашки на капсулу. После работы чашки. вытирают стерильными марлевыми салфетками или ватными тампонами.

Развешивание порошков с помощью ручных весов является трудоемким процессом, требует определенных навыков.

Дозирование по объему менее точно, чем дозирование по массе, однако отличается большей производительностью. Для этой операции используют дозаторы, например, объемный дозатор порошков ДПР-2. Он предназначен для объемного дозирования сыпучих лекарственных веществ в дозах от 0,1 до 2 г. Выполнен дозатор ДПР-2 в виде полого цилиндрического корпуса с подвижным штоком, ходовой гайкой и съемным наконечником. Принцип работы основан на заполнении регулируемой мерной полости фасуемым порошком при погружении наконечников дозатора в этот порошок. Дозирование порошка осуществляют путем перемещения штока.

Если вид упаковки не указан в рецепте, то порошки следует отпускать в бумажных капсулах, выбор сорта которых зависит от свойств ингредиентов, входящих в состав порошка. Проклеенная бумага — целлюлозная масса с наклеенным слоем животного клея, зафиксированного квасцами. Капсулы из такой бумаги используют для упаковки негигроскопичных и нелетучих порошков. Вощеная и парафинированная бумага — проклеенная бумага, пропитанная воском или парафином. Она не пропускает влаги и газов. Удобна для упаковки гигроскопичных веществ, например, эуфиллина, и веществ, изменяющихся под действием кислорода воздуха, углекислого газа. Нельзя в такие капсулы упаковывать камфору, ментол и другие вещества, растворяющиеся в воске или парафине. Пергаментную бумагу получают из непроклеенной бумаги, обработанной кислотой серной. Затем кислоту отмывают и пергамент высушивают. Пергаментную бумагу рекомендуют для упаковки порошков, содержащих ментол, камфору и другие летучие и растворимые в воске и парафине вещества.

Целлофан представляет собой ацетилцеллюлозные и другой какой-либо природы пленки, лакированные целлюлозным лаком для уменьшения влагопроницаемости. Целлофан используют в тех же случаях, что и пергаментную бумагу.

Порошки, неразделенные с летучими веществами, отпускают во флаконах с притертыми пробками.

В последние годы широко используют для отпуска порошков специальные пакеты из полиэтиленовой пленки. После заполнения пакеты запаивают.

Иногда в рецепте указано — отпустить порошки в специальных капсулах медицинских. В ГФ XI имеется специальная статья «Capsulae». Медицинские капсулы — специальные вместилища, приготовленные из желатина.

Применение капсул преследует следующие цели: защиту слизистой оболочки пищеварительного тракта от раздражения или окрашивания (хлоралгидрат и др.), прохождение лекарственных веществ в неизмененном виде через желудок (панкреатин); маскировку неприятного запаха или вкуса (хинин, экстракт папоротника мужского). Желатиновые капсулы удобны для отпуска пахучих и гигроскопичных веществ.

Капсулы желатиновые (capsulae gelatinosae) — специальные емкости (мягкие и твердые), приготовленные заводским путем на основе желатина. В аптечной практике применяют лишь твердые желатиновые капсулы с крышечкой (capsulae gelatinosae operculatae), состоящие из 2 частей. Различают 7 номеров капсул (с 1 по 7), вмещающие соответственно от 0,1 до 1,5 г порошкообразных веществ.

На основе желатиновых капсул могут быть приготовлены так называемые «кишечные» капсулы, которые не распадаются в кислой среде желудочного сока, а распадаются в щелочной среде кишечника. Для получения «кишечных» капсул желатиновые капсулы покрывают производными целлюлозы: этил- или ацетилцеллюлозой.

Порошки, упакованные в капсулы, отпускают в картонных коробках или бумажных пакетах. Особо должны быть оформлены порошки, содержащие ядовитые вещества.