31.1.4. Препараты гормонов щитовидной железы

(тиреоидные гормоны). Антитиреоидные средства

Щитовидная железа принимает активное участие в обмене веществ и росте организма. К гормонам, выделяемым щитовидной железой, относятся тироксин, трийодтиронин и кальцитонин (см. выше). В дальнейшем термином «тиреоидные гормоны» будут обозначаться тироксин и трийодтиронин. Оба гормона представляют собой йодированные формы тирозина. Функциональным элементом щитовидной железы является фолликул, - полость, образованная единственным слоем эпителиальных клеток и заполненная коллоидом, содержащим тироглобулин. Тироглобулин представляет собой крупный гликопротеин, каждая молекула которого содержит около 115 остатков тирозина. Фолликулы окружены сетью капилляров, кровоток в которых интенсивнее, чем в других тканях. Йод захваты­вается эпителиальными клетками фолликулов из капиллярной сети. Этот процесс идет активным транспортом через базальную мембрану с последующим трансцитозом к люминальной мембране. В области люминальной (апикальной) мембраны йод окисляется при помощи фермента тиропероксидазы и выходит в просвет фолликула, где происходит йодирование тирозиновых остатков тироглобулина. Вначале тирозин йодируется в 3-м положении, образуя монойодтирозин. Затем некоторые молекулы монойодтирозина вторично йодируются в 5-м положении и образуют дийодтирозин. Затем йодированные молекулы тирозина соединяются в димеры, причем соединение дийодтирозина с монойодтирозином приводит к образованию трийодтиронина (Т₃), а соединение двух молекул дийодтирозина приводит к образованию тироксина (тетрайодтиронина, Т₄). Т₃ и Т₄ являются окончательными гормонами щитовидной железы. В соединении с молекулами тироглобулина они подвергаются эндоцитозу люминальными мембранами клеток эпителия фолликулов. В цитоплазме молекулы тироглобулина подвергаются лизосомальной деградации, а Т₃ и Т₄ выделяются через базальные мембраны эпителиальных клеток в капиллярную сеть, окружающую фолликул.

Описанные процессы образования тиреоидных гормонов регулируются из гипоталамо-гипофизарной системы по цепочке ТТГ-РГ гипоталамуса, ТТГ пере­дней доли гипофиза, инкреция которых в свою очередь регулируется по принципу отрицательной обратной связи, причем Т₃ более активно подавляет образование ТТГ-РГ и ТТГ, чем Т₄.

Гормоны щитовидной железы играют основополагающую роль в регуляции обмена веществ, а также в регуляции процессов роста и развития.

Влияние тиреоидных гормонов на обмен веществ проявляется активацией практически всех видов субстратного обмена (углеводного, жирового и белкового). При этом действие Т₃ и Т₄ может осуществляться разными механизмами: 1) путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена; 2) через посредство других гормонов: инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов; 3) через посредство катехоламинов. В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением ра­боты сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса). Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются сердце, почки, печень и двигательные мышцы. Половые железы, мозг и селезенка не чувствительны к тиреоидным гормонам.

Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормонов на рост и развитие. Частично это связано с прямым влиянием Т₃ и Т₄ на ткани. Частично — с их способностью усиливать выделение и эффекты гормона роста. Кроме того, тиреоидиные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию скелета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.

Механизм действия тиреоидных гормонов связан с их способностью стимулировать специфические рецепторы, находящиеся внутри клеток. После входа в цитоплазму тироксин превращается в трийодтиронин (и, следовательно, может рассматриваться как предшественник). Стимуляция специфических рецепторов приводит к активации транскрипции матричной РНК и, следовательно, к усилению синтеза белка. Трийодтиронин в 3 - 5 раз активнее тироксина.

Нарушения функции щитовидной железы могут проявляться ее гипофнкцией (гипотиреоз) и гиперфункцией (гипертиреоз, тиреотоксикоз).

Гипофункция щитовидной железы проявляется у взрослых микседемой, у детей — кретинизмом. Гиперфункция — базедовой болезнью.

Увеличение размеров щитовидной железы можно обозначить как «зоб» (струма). Зоб может продуцировать излишние количества тиреоидных гормонов (диффузный токсический зоб, узловой токсический зоб), тогда он протекает с клиническими признаками гипертиреоза. Кроме того, нередки случаи зоба, не сопровождающегося явлениями гипертиреоза. Это так называемый простой, нетоксический зоб. Наиболее частой причиной развития такого зоба является дефицит йода в продуктах питания и развивается он по механизму обратной отрицательной связи. Недостаток йода в периферической крови приводит к усилению продукции ТТГ-РГ гипоталамусом и тиреотропного гормона гипофизом. ТТГ оказывает стимулирующее действие на ткань железы, приводя к ее гипертрофии. Продукция же гормонов щитовидной железой не усиливается по причине днфицита йода и снижения интенсивности йодирования предшественников.

Медикаментозная коррекция расстройств щитовидной железы производится следующими группами препаратов:

1. Средства, используемые при гипотиреозе (средства заместительной терапии, препараты гормонов щитовидной железы).

2. Средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства).

Средства, применяемые при гипотиреозе

При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, препараты нерадиоактивного неорганического йода, комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.

Лиотиронин (Трийодтиронина гидрохлорид) — синтетический аналог естественного трийодтиронина (Т₃). Восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 ч. Латентный период 4-8 ч, t_|/2 2,5 сут, максимальный терапевтический эффект наступает через 2-3 сут.

Показания к применению: первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм, эндемический и спорадический зоб, цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом, гипотиреоидное ожирение, рак щитовидной железы, диагностика гипотиреоза.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавление выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).

Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.

Левотироксин натрий является синтетическим аналогом тироксина (Т₄).. Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин — лечебный эффект наступает через 3—4 сут и достигает максимума через 10—15 сут. Комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина, называется тиреотом.

Тиреоидин — препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щитовидных желез убойного скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обоих тиреоидных гормонов - тироксина и трийодтиронина. Препарат действует аналогично лиотиронину (см. стр. ????404), но несколько (в 3—5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, побочные эффекты и противопоказания сходны с таковыми для лиотиронина.

Калия йодид (Йодид) — препарат неорганического нерадиоактивного йода. Действие препарата неодинаково в зависимости от применяемых доз и содержания йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит в организме и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свойство препарата может быть использовано при гипотиреозе. При нормальном содержании йода в организме препарат создает его избыток и, по принципу обратной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство препарата может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Кроме того, калия йодид, накапливаясь в щитовидной железе, защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению в ней радиоактивного йода. В качестве

индивидуального препарата калия йодид используется главным образом для профилактики развития зоба при недостаточности йода (100—200 мкг в сутки). При этом могут возникнуть побочные эффекты в виде аллергических реакций, тахикардии и бессонницы.

Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используется в комбинации с препаратами тиреоидных гормонов. Комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида, называется йодтирокс.Комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия йодида (115 мкг йода), называется тиреокомб.

Средства, применяемые при гипертиреозе

Лечение гипертиреоза осуществляется хирургическими, фармакотерапевтическими методами и их комбинацией.

Фармакотерапевтическая коррекция осуществляется так называемыми «антитиреоидными» препаратами. Они могут быть представлены следующими группами:

1. Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы.

2. Препараты, нарушающие захват йода железой.

3. Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов.

4. Препараты, угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.

Препараты радиоактивного йода (¹³¹I) широко используются за рубежом, счи­таясь антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захва­тывается щитовидной железой и включается в тироглобулин (как и нерадиоактивный йод). Изотоп излучает γ-лучи и β-частицы. При этом β-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируется около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется 1—2 мес.

Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захваты­вать и накапливать йод. Применяется внутрь, как правило, при легких и средних формах токсического зоба. Курс лечения в среднем 12 мес. Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия), гепатотоксическое действие, струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи).

Тиамазол (Мерказолил, Метизол, Тирозол), блокируя пероксидазу, угнетает йодирование тирозина, в связи с чем уменьшается синтез трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина). Применяется внутрь обычно при диффузном токсическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы (по принципу обратной отрицательной связи).

Угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом препараты неорганического нерадиоактивного йода (см. выше), в связи с чем могут использоваться для профилактики струмогенного действия калия перхлората и тиамазола.