31.1.6. Синтетические противодиабетические средства

Одним из недостатков препаратов инсулина является невозможность энтерального применения. В связи с этим в течение длительного времени делались попытки обнаружения гипогликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время такие препараты широко применяются при сахарном диабете 2 типа. Они имеют отличные от инсулина механизмы действия и представлены несколькими подгруппами:

1. Производные сульфонилмочевины.

2. Производные аминокислот.

3. Тиазолидиндионы.

4. Бигуаниды.

5. Ингибиторы α-глюкозидазы.

Производные сульфонилмочевины

Наиболее часто применяемая группа синтетических противодиабетических средств. Выделяют 2 поколения (генерации) производных сульфонилмочевины:

1-е поколение: карбутамид, толазамид, толбутамид;

2-е поколение: хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон.

Все производные сульфонилмочевины имеют многокомпонентный механизм гипогликемического действия. Главным компонентом является способность этих веществ стимулировать выделение эндогенного инсулина β-клетками островкового аппарата. Такое действие препаратов является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток.

Кроме того, производные сульфонилмочевины: 1) восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе; 2) увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях; 3) повышают чувствительность рецепторов к инсулину и улучшают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Группа производных сульфонилмочевины в целом хорошо переносится больными, однако имеет ряд фармакокинетических и фармакодинамических особенностей. Во-первых, производные сульфонилмочевины повышают аппетит. Это свойство расценивается как побочное действие, поскольку антидиабетическая терапия проводится на фоне диетической коррекции. Во-вторых, производные сульфонилмочевины связываются с белками плазмы крови, ввиду чего могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с нестероидными противовоспалительными средствами, антикоагулянтами непрямого действия и др. В-третьих, эти препараты проникают через плацентарный барьер, что следует учитывать при их назначении в период беременности. В-четвертых, производные сульфонилмочевины имеют недостаточную селективность в отношении калиевых каналов β-клеток, в связи с чем могут блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и ангиомиоцитов, что, в свою очередь, может приводить к увеличению смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Толбутамид (Бутамид) относится к производным сульфонилмочевины первого поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5—7 ч и продолжается около 12 ч. Назначается в дозе 1 г (2 таблетки по 0,5 г) 2 раза в сутки при сахарном диабете 2 типа.

Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении — повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота.

Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация.

Хлорпропамид (Диабенезе) отличается от толбутамида большей продолжительностью действия (24—36 ч после однократного применения), более высокой активностью (назначают по 0,25—0,5 г 1 раз в сутки) и наличием «тетурамоподобного» эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу, в связи с чем останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). О последнем следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения хлорпропамидом.

Глибенкламид (Манинил, Гилемал, Глюкобене, Даонил) отличается от толбутамида и хлорпропамида более высокой (на 2 порядка) активностью (назначают по 0,005-0,001 г 1—2 раза в сутки). Гипогликемическое действие наступает через 2 ч, достигает максимума через 7-8 ч и продолжается до 24 ч. Кроме гипогликемического действия обладает также гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.

Глипизид (Антидиаб, Глибенез ретард, Минидиаб) отличается от глибенкламида (и прочих производных сульфонилмочевины 2 поколения) относительно малым периодом полуэлиминации (t_1/2 3-4 ч), в связи с чем имеет менее выраженную способность к кумуляции.

Гликвидон (Глюренорм) рассматривается как наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины, в связи с чем может назначаться лицам с заболеваниями печени и почек.

Г л и к л а з и д (Глиорал, Диабетон, Диабрезид, Реклид) в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное влияние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, снижением коагуляции (гепариноподобное действие), активацией фибринолиза, а также некоторым антиоксидантным действием. В связи с этим при применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатий, нефропатий, улучшается васкуляризация и трофика конъюнктивы, уменьшаются признаки микрозастоя. Препарат особо показан при сахарном диабете 2 типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями.

Производные аминокислот

Натеглинид (Старликс) - производное фенилаланина. Как указывалось в общей части, некоторые аминокислоты способны активировать выделение инсулина β-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. На этом основано гипогликемическое действие натеглимида. Очевидно, повышение выделения инсулина при применении натеглимида является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток и повышения чувствительности β-клеток к глюкозе (без изменения базального уровня инкреции инсулина). Отличительной особенностью препарата является короткий латентный период (несколько секунд) и небольшая продолжительность действия (не более 30 мин). В связи с этими свойствами препарат применяют для уменьшения постпрандиальной гипергликемии (повышение глюкозы в крови после приема пищи). С этой целью натеглимид назначают внутрь непосредственно перед едой (за 1-30 мин). Из побочных эффектов наиболее вероятны аллергические реакции.

Тиазолидиндионы

Пиоглитазон (Актос) повышает выделение инсулина β-клетками островков поджелудочной железы. Кроме того, пиоглитазон повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину, что, вероятно, связано с сенсибилизацией инсулиновых рецепторов. Это свойство тиазолидиндионов весьма ценно при формировании инсулинорезистентных форм сахарного диабета.

Бигуаниды

Метформин (Глюкофаг, Глиформин, Сиофор) - единственный представитель данной группы синтетических противодиабетических средств (буформин и фенформин выведены из употребления). Гипогликемическое действие метформина (и прочих бигуанидов) не является следствием увеличения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Детальный механизм действия не вполне ясен, но не вызывают сомнения следующие компоненты: 1) снижение всасывания глюкозы в кишечнике; 2) увеличение захвата глюкозы скелетными мышцами; 3) увеличение утилизации глюкозы (стимуляция анаэробного гликолиза); 4) снижение продукции глюкозы гепатоцитами; 5) понижение уровня глюкагона в крови; 6) повышение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину.

Метформин обладает рядом ценных свойств: снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП), холестерина, триглицеридов в плазме крови, уменьшает аппетит и массу тела.

Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в особенности — диабет «тучных»).

Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Указанные побочные эффекты, не являясь жизнеопасными, ограничивают применение метформина, поскольку возникают довольно часто. Кроме того, возможен лпктатный ацидоз. Его возникновение обусловлено тем, что метформин стимулирует анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого является молочная кислота. Симптомами лактацидоза являются слабость, сонливость, мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония, брадиаритмия.

Противопоказания: гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, метаболический ацидоз, беременность, лактация.

Ингибиторы α-глюкозидазы

Акарбоза (Глюкобай) - олигосахарид, получаемый из микроорганизмов Actinoplanes utahensis путем ферментации. Акарбоза является обратимым ингибитором панкреатической α-амилазы и кишечной мембранно-связанной α-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисахаридов (угнетение α-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение α-глюкозидазы) и, таким образом, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную гипергликемию.

Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами).

Побочные эффекты: метеоризм (отмечается у 20—30% пациентов), понос (отмечается у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что не всосавшиеся углеводы ферментируются кишечной микрофлорой с выделением газа.

Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания.

Кроме указанных препаратов, в комплексном лечении сахарного диабета 2 типа могут использоваться фитотерапевтические средства. Чаще всего их применяют при легком течении заболевания как дополнение к диетотерапии, либо в комплексе с другими синтетическими антидиабетическими средствами.

Сбор «Арфазетин» имеет следующий состав:

- побегов черники - 20%;

• створок плодов фасоли обыкновенной 20%;

• корня аралии маньчжурской (или корневища с корнями заманихи) 15%;

• плодов шиповника 15%;

• травы хвоща полевого 10%;

• травы зверобоя 10%;

• цветков ромашки аптечной 10%.

Сбор заваривают в домашних условиях, принимают внутрь за 30 мин до еды по 1/3 или 1/2 стакана 2—3 раза в день курсом в 20—30 дней. Через 10—15 дней курс повторяют. В течение года проводят 3—4 курса. Применение сбора позволяет снизить суточную дозу синтетических антидиабетических средств.

Взаимодействие препаратов гормонов белково-пепртидной структуры с другими лекарственными средствами

Препараты гормонов	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
1	2	3
Октреотид	Циклоспорин Циметидин	Замедление всасывания циклоспорина и циметидина
Даназол	Антикоагулянты непрямого действия	Усиление действия антикоагулянтов непрямого действия
Адиуретин-СД	Индометацин	Усиление действия адиуретина
Тиамазол	Йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты	Ослабление действия тиамазола
Миакальцик	Препараты паратгормона	Ослабление эффекта взаимодействующих препаратов

Окончание таблицы

1	2	3
Препараты инсулина	Проепараты ГКС, глюкагон, препараты тиреоидных гормонов, тиазидовые диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты	Ослабление гипогликемического действия инсулина
	Неселективные β-адреноблока-оры, сульфаниламиды, анаболические стероиды, тетрациклины, ингибиторы МАО	Усиление гипогликемического действия инсулина
Производные сульфанилмочевины	Препараты ГКС, препараты тиреоидных гормонов, тиазидовые диуретики, барбитураты, фенотиазины, симпатомиметики, глюкагон, препараты гестагенов, препараты эстрогенов	Ослабление гипогликемического действия производных сульфанил-мочевины
	Неселективные β-адреноблокато-ры, бигуаниды, антикоагулянты непрямого действия, ингибиторы АПФ, НПВС, ингибиторы МАО	Усиление гипогликемического действия производных сульфанилмочевины

Основные препараты

Международное непатентован- ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
1	2	3	4
Октреотид	Сандостатин	Ампулы по 1 мл раствора, содержащего по 50 мкг, 100 мкг или 500 мкг свободного пептида	При акромегалими по 50-100 мкг подкожно каждый 8-12 ч. При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода 25-50 мкг/ч, внутривенно, в виде продолжительных инфузий в течение 5 дней
Даназол	Данол, Дановал, Данодиол	Капсулы по 100 мг и 200 мг	Применяют с 1-го дня менстру­ального цикла курсом не более 6 мес. При эндометриозе начальная су­точная доза 400 мг (в 4 приема), далее дозу корригируют в зависи­мости от течения процесса (либо снижают до 200 мг/сут, либо по­вышают до 800 мг/сут)
Окситоцин	Окситоцин	Ампулы по 1 мл (5 МЕ)	Внутримышечно или внутривен­но по 1—3 ME, по гинекологичес­ким показаниям - подкожно или внутривенно по 5—10 ME, при ке­саревом сечении — по 5 М Е в мио-метрий
Десмопрессин	Адиуретин СД	Ампулы по 1 мл (4 мкг); Флаконы по 5 мл (100 мкг) – капли в нос	При несахарном диабете суточ­ная доза колеблется от 3,5 мкг (1 капля) до 42 мкг (12 капель) в 1—3 приема. Лечение начинают с 1 капли, повышая дозу до уста­новления нормального диуреза
Мелатонин	Мелаксен	Таблетки по 3 мг	По 1 —2 таблетки за 30 мин до сна. При перемещении в западном направлении: принимают в тече­ние 4 дней после прибытия. При перемещении в восточном направлении: прием начинают за 2 дня до поездки и продолжают в течение 4 дней после прибытия
Кальцитонин	Миакальцик	Ампулы по 1 мл (500 МЕ 100 ME); дозированный назальный аэрозоль (1 доза-50 ME, 100 ME или 200 ME)	При остеопорозе: 50—100 ME в сутки подкожно или внутримы­шечно (ежедневно или через день), 100—200 ME в сутки ингаляционно
Тиреоидин		Таблетки по 100 мг	0,05—0,2 г в сутки внутрь, в пер­вой половине дня
Левотироксин Лиотиронин	Тиреотом	Каждая таблетка содер­жит левотироксина 40 мкг и лиотиронина 10 мкг	Начальная доза 0,5 или 1 таблет­ка внутрь. Дозу увеличивают каж­дые 2—4 нед, доводя до поддер­живающей дозы 3—6 таблеток. Принимают натощак

Окончание таблицы

1	2	3	4
Левотироксин Лиотиронин Калия йодид	Тиреокомб	Каждая таблетка со­держит левотироксина 70 мкг, лиотиронина 10 мкг, калия йодида 150 мкг	При гипотиреозе 0,5—1,5 таб­летки внутрь, натощак, с после­дующим увеличением дозы до 3,5 таблеток (детям 0,25-0,5 таблетки). При нетоксическом зобе 1-3 таблетки внутрь (детям 0,5-2 таблетки)
Тиамазол	Мерказолил	Таблетки по 0,005 г	40—60 мг в сутки, внутрь (однократно или за 4 приема) в течение 2—3,5 нед. Постепенно (в течение 3—8 нед) дозу снижают до поддерживающей — 5—10 мг в сутки
Инсулин		Флаконы по 5 и 10 мл раствора (40 или 100 ME в 1 мл); флаконы по 5 и 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл); карт­риджи для шприц-руч­ки по 1,5 или 3 мл	Растворимые инсулины вводят внутримышечно, подкожно, внутривенно. Суспензии — подкожно. Начальная доза 0,25—0,5 МЕ на 1 кг массы тела. Далее доза подбирается строго индивидуально с учетом уровня гипергликемии. Инсулинотерапия проводится под постоянным контролем уровня глюкозы в плазме крови
Толбутамид	Бутамид	Таблетки по 0,25 и 0,5 г	1—2 г в сутки внутрь (однократно или в несколько приемов), максимальная суточная доза 3 г
Хлорпропамид	Диабенезе	Таблетки по 0,1 и 0,25 г	0,125 г внутрь, однократно в сутки. В дальнейшем дозу увеличивают до 0,25—0,5 г в сутки. На время лечения следует воздержи­ваться от приема алкоголь-питков
Глибенкламид	Манинил, Гилемал, Глкжобене, Даонил	Таблетки по 0,005 г	Начальная доза 0,0025-0,005-0,01 г в сутки. После нормализации уровня глюкозы устанавливают поддерживающую дозу 0,005-0,01 г
Метформин	Глюкофаг, Глиформин, Сиофор	Таблетки по 0,25 г	Начальная доза 0,025—0,5 г внутрь (после еды) один раз в сутки. В дальнейшем дозу увеличивают до 0,5—0,75 г 2—3 раза в сутки
Акарбоза	Глюкобай	Таблетки по 0,05 и 0,1 г	Принимают внутрь, во время еды 3 раза в сутки, начиная с дозы 50 мг в один прием. В дальнейшем дозу можно увеличить до 100 мг (иногда 200 мг) на один прием. Во время лечения следует исключить из рациона продукты и напитки, содержащие углеводы (во избежание метеоризма и поноса)