37.2. Синтетические антибактериальные средства

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют:

1. Сульфаниламиды.

2. Производные хинолона.

3. Производные нитрофурана.

4. Производные 8-оксихинолина.

5. Производные хиноксалина.

6. Оксазолидиноны.

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

К сульфаниламидным препаратам относится группа соединений с общей струк­турной формулой:

Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфаниловой кислоты.

Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов впервые была обнаружена в 1935 г. немецким врачом и исследователем Г. Домагком, кото­рый опубликовал данные об успешном применении в клинике пронтозила (красного стрептоцида), синтезированного в качестве красителя. Вскоре было установлено, что «действующим началом» красного стрептоцида является образующийся при метаболизме сульфаниламид (стрептоцид).

Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществлялся в направлении создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.

За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Кроме того, в связи с многолетним, часто бесконтрольным и неоправданным применением cyльфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.

На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Механизм бактериостатического действия сульфаниламидов заключается, в том, что эти вещества, имея структурное сходство с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК), конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты, являющейся фактором роста микроорганизмов.

Сульфаниламиды конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу, а также препятствуют включению парааминобензойной кислоты в дигидрофолиевую. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований (рис. 37.1). В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения мик­роорганизмов.

Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние не синтезируют, а утилизируют готовую дигидрофолиевую кислоту.

В средах, где имеется много ПАБК (гной, тканевой распад), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием ПАБК.

Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устойчивости со стороны микроорганизмов.

Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, ме­нингококков приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохранили свою актив­ность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, малярийных плазмодиев и актиномицетов.

Рис. 37.1. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма.

Основными показаниями для назначения сульфаниламидов являются: нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия, устойчивая к хлорохину. В ряде случа­ев сульфаниламиды применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизен­терии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.

Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру актив­ности. Основное различие между сульфаниламидами заключается в их фармакокинетических свойствах.

1. Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

• Короткого действия (t_l/2< 10 ч)

Сульфаниламид (Стрептоцид), сульфатиазол (Норсульфазол), сульфаэтидол (Этазол),

сульфакарбамид (Уросульфан), сульфадимидин (Сульфадимезин).

• Средней продолжительности действия (t_l/2 10—24 ч) Сульфадиазин (Сульфазин), сульфаметоксазол.

• Длительного действия (t ₂ 24—48 ч) Сульфадиметоксин, сульфамонометоксин.

• Сверхдлительного действия (t >48 ч) Сульфаметоксипиразин (Сульфален).

2. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

Фталилсульфатиазол (Фталазол), сульфагуанидин (Сульгин).