1. Противотуберкулезные средства — антибиотики

• Аминогликозиды

Стрептомицина сульфат, канамицин, амикацин

• Антибиотики разных химических групп

Рифампицин, виомицин (Флоримицина сульфат), циклосерин, капреомицина сульфат.

2. Синтетические противотуберкулезные средства

• Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)

Изониазид, фтивазид

• Производные парааминосалициловоп кислоты

ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бепаск)

• Производные тиоамида изоникотиновой кислоты I Этионамид, протионамид

• Производные разных химических групп

Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибио­тиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные сред­ства делят на 2 группы:

1. Препараты I ряда (основные антибактериальные)

Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК, этам­бутол.

2. Препараты II ряда: (резервные)

Циклосерин, флоримицина сульфат, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их приме­нении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаше вызывают побочные эффекты.

По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на 3 группы:

1. Группа I (наиболее эффективные средства) Изониазид и его производные, рифампицин.

2. Группа II (препараты средней эффективности)

Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.

3. Группа III (препараты низкой эффективности) ПАСК, тиоацетазон.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является основным пред­ставителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в ка­честве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключа­ется в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот, являющихся основным структурным фрагментом клеточной стенки микобакте­рий туберкулеза.

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное действие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя — бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевые кислоты отсутствуют.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максималь­ная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1—4 ч после приема внутрь.

Изониазид легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаружи­вается в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыве­дения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» — 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривен­но и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эф­фекты. Наиболее часто они проявляются в отношении центральной и перифе­рической нервной системы (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферичес­ких нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, а нарушения со стороны центральной нервной системы — с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в ряде случаев может выз­вать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные ал­лергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомен­дуется прием витаминов В₁ и В₆, а также глутаминовой кислоты.

Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припад­кам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтивазид, салюзид, метазид.

Рифампицин (Рифампин, Бенемицин) — полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериаль­ной активности. Препарат активен в отношении микобактерий туберкулеза и леп­ры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Ри­фампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-полимеразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших — бактерицидное.

Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используется при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутривенно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспептические расстройства, а также вызывает окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицина сульфат и канамицина сульфат — антибиотики, относящиеся к группе аминогликозидов (см. гл. 37). Применяют эти препараты, главным образом, для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Привыкание микобактерий туберкулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.

Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно, интратрахеально и внутрикавернозно, а канамицина сульфат — внутримышечно. Применение этих препа­ратов характеризуется высокой токсичностью.

Виомицин (Флоримицина сульфат) — антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae. Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Является «резервным» препаратом при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. Вводится внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками из группы аминогликозидов.

Циклосерин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.

По химической структуре представляет собой D-4-амино-3-изоксазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. гл. 37). Препарат обладает широким спектром антибактериаль­ного действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наи­более ценным его свойством является активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие кон­центрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяется внутрь.

При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них нейротоксические реакции (головная боль, голово­кружение, дезориентация; в тяжелых случаях—нарушения зрения, депрессия психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Этамбутол — синтетическое противотуберкулезное средство. По химическому строению является производным этилендиимина.

Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает вбольшинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Назначается внутрь.

При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспептические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль за остротой зрения, цветоощущением и другими показателями состояния глаза.

Этионамид (Трекатор) и протионамид (Тревентикс) — близкие по структуре синтетические препараты, являющиеся производными изоникотиновой кислоты.

Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие ус­тойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним.

Препараты хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, проникают во многие органы и ткани, способны также проникать в инкапсулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.

Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.

Пиразинамид — синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пиразинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро про­никает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимуще­ственно в печени, выводится почками.

При применении препарата часто возникают диспептические явления. Пи­разинамид способен вызывать гиперурикемию, проявляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Офлоксацин и ломефлоксацин — синтетические антибактери­альные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобакте­рий туберкулеза (см. гл. 37). Препараты применяются в комплексной терапии туберкулеза.

ПАСК (Парааминосалициловая кислота) применяется в виде натриевой или кальциевой соли.

Препарат оказывает туберкулостатическое действие на микобактерии ткберкулеза. В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с парааминобензойной кислотой, являющейся фактором роста микобактерий. ПАСК действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта. Метаболизируется в печени и частично в желудочно-кишечном тракте. Экскретируется с мочой.

Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.

Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.

Тиоацетазон (Тибон) — синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: на­значают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими проти­вотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза. Препарат применяется внутрь.

При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гематологические нарушения.

В настоящее время при лечении туберкулеза часто используются комбиниро­ванные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.

Фармацевтической промышленностью выпускаются следующие комбиниро­ванные препараты:

• Рифампицин + изониазид + пиразинамид (таблетки по 120 мг, 150 мг, 300 мг);

• Этамбутол + изониазид + рифампицин (таблетки по 300 мг, 150 мг, 75 мг);

• Рифампицин + изониазид (таблетки по 150 мг, 100 мг);

• Рифампицин + изониазид + пиридоксин (таблетки по 150 мг, 100 мг, 10 мг).

Взаимодействие противотуберкулезных средств с другими лекарственными сред­ствами

Противотуберкулезные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
1	2	3
Изониазид	Рифампицин	Увеличивается вероятность гепато-токсического действия
Рифампицин	Антикоагулянты непрямого действия	Ослабление эффекта антикоагулян­тов
	Оральные контрацептивы	Снижение эффективности пероральных контрацептивов
	Пероральные гипогликемические средства, дигоксин, цикло­спорин	Снижение эффективности взаимо­действующих препаратов
Циклосерин	Изониазид	Усиление нейротоксичности
Этамбутол	Этионамид	Ослабление эффекта
Этионамид	Изониазид, рифампицин	Увеличивается вероятность гепато-токсического действия
ПАСК	Рифампицин, эритромицин	Нарушение всасывания антибио­тиков
	Витамин В12	Нарушение всасывания витамина В12, возможно развитие анемии

Основные препараты

Международное непатентован- ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
1	2	3	4
Изониазид Isoniazidum)	Тубазид	Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г; 10% раствор в ам­пулах по 5 мл	Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тош­ноты, рвоты. Не принимать алко­гольные напитки во время лече­ния препаратом
Рифампицин Rifampicinum)	Рифампин	Капсулы по 0,05 и 0,15 г; ампулы по 0,15 г	Внутрь принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). Во вре­мя лечения препаратом возможно окрашивание мочи, слез, слюны и мокроты в красно-оранжевый цвет
Пиразинамид (Pirazinamidum)	Тизамид	Таблетки по 0,5 г и 0,75 г	Принимать внутрь после еды по 1 г 2 раза в день
Этамбутол (Ethambutolum)	Диамбутол	Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,4 г	В период лечения необходимо контролировать остроту зрения
Циклосерин (Cycloserinum)	Циклосерин	Таблетки и капсулы по 0,25 г	Принимать внутрь натощак или во время еды, не принимать двой­ных доз
Этионамид (Ethionamidum)	Трекатор	Таблетки по 0,25 г	Препарат желательно принимать перед сном, запивая апельсино­вым соком или молоком
Натрия пара-аминосалицилат (Natrii paraami-nosalicylas)	ПАСК	Таблетки по 0,5 г; флаконы по 250 и 300 мл 3% раствора	Таблетки следует принимать с мо­локом или щелочной минераль­ной водой