Коротка характеристика груп лікарських препаратів, що використовуються в лікуванні остеопорозу

Естрогени. За останнє сторіччя кількість жінок, які половину свого життя живуть в менопаузі, поступово зростає. У зв'язку з цим виникає питання про роль замісної гормональної терапії (ЗГТ) у профілактиці ОП, ІХС та інсультів. Останні десятиліття естрогени знайшли широке застосування в лікуванні ОП. Дані багатьох клінічних досліджень показали, що естрогени знижують ризик переломів шийки стегна на 30%, а компресійних переломів на 50%.

Естрогени впливають на всі аспекти кісткового і кальцієвого метаболізму. Як остеобласти, так і остеокласти мають специфічні рецептори до естрогенів. Естрогени стримують зростання кісткового обміну і підтримують певний баланс між формуванням і резорбцією. Ослаблення цього ефекту на кісткові клітини призводить до збільшення кісткової втрати, яка триває протягом десяти років після менопаузи, а потім дещо стихає. Нещодавно стало відомо, що естрогени також регулюють кальцієвий баланс за рахунок підсилення кальцієвої абсорбції, що може бути обумовлено підвищенням чутливості ентероцитів до вітаміну D. Показано, що естрогени безпосередньо збільшують реабсорбцію кальцію в ниркових канальцях.

Проведення ЗГТ запобігає кістковій втраті у жінок в період менопаузи і може використовуватися тривалий час (до 3-5 років). Проте приблизно через 10 років після закінчення ЗГТ кісткова маса і ризик переломів будуть такими ж, як і у жінок, які не отримували терапії естрогенами. У клінічних дослідженнях було показано, що естрогени знижують кістковий обмін і збільшують щільність також за рахунок впливу на кальцієвий обмін. Додаткова підтримка кальцієм потенціює ефект естрогенів.

Безліч естрогенмістких препаратів використовується для лікування і профілактики ОП. Для пероральних естрогенів вважаються достатніми наступні дозування: 0,625мг на день для кон'югованих естрогенів, 2мг для 17β-естрадіолу, 1,5мг для естрону сульфату, 1мг для мікронізованого естрадіолу і 20мкг для етініл естрадіолу. У жінок з інтактною маткою естрогени доцільно поєднувати з прогестагенами.

Жінки повинні бути інформовані про переваги і ризик ЗГТ під час менопаузи. Існує думка про те, що ЗГТ слід призначати в період ранньої менопаузи. Незважаючи на те, що естрогени знижують ризик переломів, в лікуванні ОП їх доцільно використовувати в комбінації з бісфосфонатами, які призначаються в половинній дозі (фосамакс 5 мг на день).

Селективні модулятори естрагенових рецепторів. Концепція використання селективних модуляторів естрагенових рецепторів (СМЕР) стала розвиватися після отримання даних про те, що тамоксифен, який використовується як ефективний допоміжний засіб у лікуванні раку молочної залози з антиестрогеним ефектом на цю тканину, має подібну з естрогенами дію на скелет і ліпопротеїни. Клінічний інтерес до СМЕР обумовлений значними обмеженнями ЗГТ. Нещодавно було встановлено, що прийом 60 мг ралоксифену в день запобігає втраті кісткової маси у всіх ділянках скелета, підвищуючи МЩК на 2,4% в поперекових хребцях протягом 2-річного лікування.

З побічної дії тамоксифен збільшує товщину ендометрія, яка визначається за допомогою трансвагінального УЗД, що істотно підвищує ризик аденокарциноми матки. Відносний ризик становить від 2,5 до 4% у жінок старших 50 років. Ралоксифен не має естрогеної активності на ендометрій і його клінічне застосування не вимагає спеціального гінекологічного обстеження.

Таким чином, СМЕР є новим перспективним класом препаратів для лікування постменопаузального остеопорозу.

Кальцитонін (КТ) - це гормон, що складається з одноланцюжкового поліпептиду, що містить 34 амінокислоти, який продукується і секретується С-клітинами щитовидної залози. Він інгібує функціональну активність остеокластів, а також має помірний кальційурічний і натрійуретичний ефект. Як і тиреотропний гормон, контролює продукцію тиреоїдних гормонів. КТ контролюється рівнем іонізованого кальцію в сироватці крові за механізмом зворотного зв'язку. Ефект КТ на скелет протилежний дії ПТГ. КТ різних представників тваринного світу (лосось, вугор, свиня) відрізняється від людського. Так, період напіврозпаду кальцитоніну лосося у людини в два рази довший. Біологічна дія КТ визначається за гипокальциемічним ефектом на моделях тварин. Гипокальциемичний ефект повинен зберігатися протягом 12 год., у відповідь на що секреція ПТГ транзиторно підвищується.

В даний час ефективність КТ доведена при лікуванні хвороби Педжета, гіперкальціємії та постменопаузального остеопорозу. Після відкриття (1961 р.) кальцитонін з успіхом стали використовувати при лікуванні імобілізаційного ОП, хвороби Зудека (альгодистрофія), ГКС-індукованого ОП. Спочатку препарат вводили підшкірно, в останні роки - інтраназально, однак для збереження ефективності доза була збільшена в 4 рази. Знеболюючий ефект КТ виявився несподіваною знахідкою. Він опосередкований через систему власних опіатів, оскільки виявлено підвищення β-ендорфінів в циркуляції. Можлива безпосередня дія КТ на больові центри в ЦНС, оскільки аналгетична дія виявляється при епідуральному і субарахноїдальному введенні кальцитоніну лосося. У зв'язку з цим КТ є препаратом вибору при компресійних переломах з больовим синдромом. Оскільки КТ є специфічним інгібітором остеокластів, слід очікувати кращого ефекту при лікуванні остеопорозу з високою швидкістю кісткового обміну. Доведено ефективність кальцитоніну лосося при його застосуванні в альтернуючим прийомі через день по 200 МО в спреї протягом 12 місяців. На 2/3 зменшився ризик нових переломів в 2-річному дослідженні. Проте повторний аналіз результатів дослідження показав, що зниження випадків вертебральних переломів значимо визначається на другому році лікування. Узагальнений аналіз за даними 1300 пацієнтів показав, що лікування КТ знижує ризик вертебральних переломів на 55% і невертебральних переломів на 66%. Найбільш часто використовувана в клінічній практиці доза становить 20МО інтраназально або 100МО підшкірно. Підвищення дози КТ в спреї до 400 МЕ не знижувало ризику нових переломів у пацієнток з постменопаузальним ОП. Зниження ризику переломів більш ніж на 50% практично не супроводжувалося збільшенням МЩК. Саме цей факт дозволив почати оцінювати міцнісні властивості кісткової тканини не тільки з точки зору її мінеральної щільності, але і якості.

Бісфосфонати - група препаратів, які останні 30 років досить широко використовуються в клінічній практиці з діагностичною і лікувальною метою при різних метаболічних остеопатіях. Бісфосфонати мають високу спорідненість з фосфатом кальцію і є аналогом пірофосфату, що зумовило їх застосування:

1) як інгібітора кісткової резорбції при метаболічних остеопатіях, що протікають з високим кістковим обміном (хвороба Педжета, метастатичне ураження кісток, остеопороз);

2) при скануванні кісток у поєднанні з радіоактивним технецієм;

3) при деяких захворюваннях з вогнищами ектопічної мінералізації і осифікації (особливо етідронат).

Механізм дії бісфосфонатів полягає в інгібіції активності остеокластів, а також зменшенні тривалості їх життя. Особливості фармакокінетики бісфосфонатів є їх низька абсорбція в кишечнику, яка складає від 1 до 10%. Абсорбція знижується, якщо вони приймаються разом з їжею, чаєм, кавою і апельсиновим соком, а також в присутності кальцію і заліза. Концентрація бісфосфонатів в плазмі швидко знижується і 20-80% препарату депонується у кістках, решта екскретується нирками. Період їх напівжиття високий і практично порівнянний з періодом напівжиття самої кістки. Вони відрізняються низькою токсичністю в зв'язку з тим, що концентрація їх у сироватці крові не буває тривалий час високою.

Етідронат (дідронель) апробований в дозуванні 400 мг/день протягом двох тижнів кожні три місяці. При такій схемі лікування показано збільшення МЩК і зниження ризику вертебральних переломів.

Клодронат збільшує МЩК за рік при використанні в дозі 1200-1600 мг /день протягом п'яти місяців. Істотно пригнічує кісткову резорбцію при імобілізаційному ОП.

Памідронат добре зарекомендував себе в лікуванні стероїдного і постменопаузального ОП при безперервному застосуванні в дозі 150 мг/ день.

Алендронат (фосамакс), що застосовується у дозі 10 мг/день, значно збільшує мінеральну щільність тіл хребців через 12 місяців. Ця схема лікування первинного та глюкокортикоїдного остеопорозу вважається оптимальною. До третього року лікування кількість вертебральних переломів і переломів шийки стегна знижується на 50%, разом з тим відмічається зниження ризику нових компресійних переломів хребта. В даний час на Російському фармацевтичному ринку з'явилася нова лікарська форма алендронату - фосамакс-70 (70 мг в 1 таблетці). Препарат приймається по 1 таблетці всередину 1 раз на тиждень. Застосування різних режимів дозування алендронату не позначається на його ефективності. У США алендронат призначають в дозі 5 мг / день, коли одночасно застосовується ЗГТ.

Ризедронат (актонель) - ще один препарат з групи бісфосфонатів, який з 1999р. рекомендований FDA (США) для профілактики і лікування остеопорозу, в тому числі глюкокортикоїдного. Препарат використовується всередину в дозі 5 мг на день або 35 мг на тиждень. Проте в Росії ризедронат не зареєстрований.

Флюориди (препарати фтору). Добре відомо, що флюориди для перорального застосування здатні збільшувати кісткову масу. Одним з основних механізмів дії флюоридів є збільшення кількості остеобластів і тривалості формування кістки в процесі ремоделювання. Їх анаболічний ефект проявляється головним чином у хребцях, особливо в поєднанні з кальцієм. Це підтверджено при постменопаузальному, ГКС-індукованому ОП і остеопорозі у чоловіків. Однак збільшення кісткової маси в аксіальному скелеті не завжди призводило до зниження ризику вертебральних переломів. Високі дози флюоридів погіршували якість кістки за рахунок дефекту мінералізації. У ряді випадків при тривалому застосуванні флюоридів (більше чотирьох років) були виявлені ознаки остеомаляції при гістологічному дослідженні. Причому не встановлено відмінностей між препаратами фтору (бікарбонати фтору, монофлюорофосфат) по їхньому впливу на кількість переломів. Таким чином, застосування солей фтору для лікування ОП не є загальноприйнятим і не входить в лікувальні стандарти ОП в більшості країн.

Паратиреоїдний гормон. Доклінічні та клінічні дослідження продемонстрували, що ПТГ надає анаболічний ефект на кістку. Пульсове введення ПТГ або його аналогів у жінок в період менопаузи привело до значного збільшення обсягу трабекулярної кістки в тілах хребців. Проте подібний режим дозування сприяв значній втраті кортикальної кістки і, відповідно, зниження міцності кістки в цілому. Уникнути такого ефекту ПТГ на кортикальну кістку можна поєднуючи їх з антирезорбтивними препаратами (естрогенами або бісфосфонатами). ПТГ також збільшують тривалість життя зрілих остеобластів, запобігаючи апоптозу.

Пептиди ростових факторів. Експериментальні дослідження на тваринах показали, що пептиди ростових факторів, таких як інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF1) і фактор росту фібробластів 1 і 2, здатні збільшувати масу кістки при призначенні їх тваринам з видаленими яєчниками. Можливо, дефіцит ростових факторів у літніх людей призводить до втрати маси кістки, оскільки саме в цей період життя людини спостерігається зниження продукції печінкою зазначених факторів, а також порушення чутливості остеобластів до IGF1. Не виключено, що на цей процес впливає порушення харчування, що проявляється низьким споживанням білків. Проте існують обмеження такої терапії у людей, так як при парентеральному призначенні можливий розвиток злоякісних пухлин. Збільшення вмісту білків у харчовому раціоні приводить до підвищення концентрації IGF1 в сироватці крові, що уповільнює кісткові втрати. Інший підхід - створення низькомолекулярних компонентів, які можуть призначатися всередину, що прискорить продукцію ростових факторів остеобластами або клітинами мікрооточення. Так, у ряді досліджень було показано, що статини, які використовуються при лікуванні гіперліпідемії, здатні стимулювати кісткоутворення.

Таким чином, зараз ми знаходимося на порозі розуміння значущості проблеми остеопорозу не тільки для вітчизняної охорони здоров'я, а й для суспільства в цілому. Багатофакторність даної патології кісткової тканини залучає до участі у вирішенні питань діагностики та лікування лікарів різних спеціальностей - ендокринологів, гінекологів, ревматологів, нефрологів, геріатрів, ортопедів-травматологів та ін. Формування єдиних поглядів на групу метаболічних захворювань скелета дасть реальний шанс зниження кількості переломів, а також попередження їх виникнення.