Глава 10. Непрямые антикоагулянты

В 1941 г. группа американского биохимика K.Linka выделила из слад-кого клевера, подвергшегося силосованию, токсическое вещество, вызвавшее в 20-е годы в Северной Америке и Канаде гибель большого поголовья скота от геморрагического диатеза. Первоначально дикумарол применялся в ка-честве крысиного яда под названием WARFARIN, а в 1947 г. был впервые использован для лечения инфаркта миокарда. Применение непрямых анти-коагулянтов (НАК) нарушает синтез полноценных витамин-К зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X) и антикоагулянтных протеинов С и S. В зависимости от химической структуры молекулы НАК различают производ-ные монокумарина, дикумарина, циклокумарины и индандионы.

Наиболее широко в мире применяются МОНОКУМАРИНЫ (Вафарин и Синкумар), что обусловлено их оптимальной продолжительностью действия (прием 1 раз в сутки) и хорошей переносимостью. Фенилин находит весьма ограниченное применение в связи с его высокой токсичностью. С 1981 года ВОЗ провела стандартизацию определения протромбинового теста. МНО=(ПВ пациента/ПВ контрольной нормальной плазмы)^мич

ПВ-протромбиновое время. МИЧ - международный индекс чувствительнос-ти, которым маркируются все коммерческие тромбопластины. МИЧ показы-вает, насколько чувствительность данного тромбопластина отличается от та-ковой Референтного Стандарта Тромбопластина.

Таблица 4

Непрямые антикоагулянты

Препарат	Время полужизни (часы)	Время для оптимальной гипокоагуляции (сутки)	Форма выпуска (мг в таблетке)	Поддержи вающая доза (мг)
МОНОКУМАРИНЫ
Варфарин (кумадин)	30-80	3-5	1, 3, 5, 10	2.5-10
Синкумар (аценокумар ин, синтром, никумарол)	10	2	2	1-8
ДИКУМАРИНЫ
Дикумарин (дикумарол, бисгидрокси кумарин)	24-100	2-10	50, 100	25-150
Тромексан (пелентан, неодикумарин)	2,5	1-1,5	50, 100	150-1200
ИНДАНДИОНЫ
Фенилин (фениндион, диндеван)	5	1	30	30-150
Дипакоин (дифенадион)	5	2	50	50-100

Эффективность НАК контролируется по Международному Нормализованому Отношению (MHO), которое представляет собой стандартный показатель, не зависящий от вида коммерческого тромбопластина, который использует та или иная лаборатория, тогда как величина такого показателя как протромби-новый индекс (ПТИ) определяется видом используемого тромбопластина. Это делает невозможным как сравнение результатов различных лабораторий, использующих различные тромбопластины, так и применение общих стан-дартов лечения непрямыми антикоагулянтами. Различают 3 уровня гипокоа-гуляции:

• низкий (MHO 1,6-2,0);

• средний (MHO 2,0-3,0);

• высокий (2,5-3,0).

НАК не оказывают прямого воздействия на уже образовавшийся тромб, они предотвращают возникновение тромбов и увеличение их размеров, пре-дотвращают возникновение ТЭ. Клинически значимые изменения в сверты-вании крови после приема 1-й дозы НАК определяются не ранее, чем через 8-12 часов, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 часов, а продол-жительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней. Использование общепринятых ранее ударных "насыщающих" доз НАК не рекомендуется по причине реальной угрозы тромбообразования (вслед-ствие более быстрого снижения уровня антикоагулянтного протеина С в сравнении с фактором II).