Тема 7. Витамины. Гормоны (1 час).

Цели:

1. ознакомление с особенностями строения, химическими и биологическими свойствами витаминов, гормонов

2. готовностью использовать основные методы защиты от возможных последствий аварий, катастроф, стихийных бедствий (ОК-11) профиль подготовки: Физическая культура. Безопасность жизнедеятельности (очная и заочная форма обучения);

3. способностью использовать возможности образовательной среды для формирования универсальных видов учебной деятельности и обеспечения качества учебно-воспитательного процесса (ПК-5) профиль подготовки: Физическая культура. Безопасность жизнедеятельности (очная и заочная форма обучения).

Содержание: Витамины, их роль в регуляции биохимических процессов, участие в образовании простетических групп ферментов. Классификация витаминов. Жирорастворимые витамины, их строение, функции, пищевые источники, суточная потребность. Представители: А, D, Е, К, ретинол, кальциферол. Водорастворимые витамины, их строение, функции, пищевые источники, суточная потребность. Представители: В₁ (тиамин), В₂ (рибофлавин), В₃ (пантотеновая кислота), В₆ (пиридоксин), РР (никотиновая кислота), Р (рутин). Взаимообусловленность действия витаминов С и Р. Коферментная функция витаминов. Авитаминозы, гиповитаминозы, гипервитаминозы. Гормоны. Общее представление о гормонах как регуляторах биохимических процессов, образующихся в железах внутренней секреции. Химическая природа гормонов. Гормоны-белки, стероидные гормоны. Функции важнейших гормонов в организме. Влияние гормонов на биохимические процессы: на изменение активности ферментов, регуляцию белкового синтеза, на проницаемость клеточных мембран. Биохимическая сущность антагонизма и синергизма действия гормонов.

Гормоны. Классификация гормонов. Иерархия гормональной регуляции. Гормоны гипоталамуса. Рилизингфакторы (либерины и статины), их регуляторные функции. Гипофиз, тропные гормоны, их значение в регуляции функций периферических желёз. Нейрогормоны – окситоцин, вазопрессин, их биологическое действие.

Молекулярные механизмы регуляции обмена веществ и функции белково-пептидных и стероидных гормонов. Синтез и секреция гормонов. Механизмы регуляции, обеспечиваемые отдельными гормонами или их группами.

Строение, биосинтез и регуляция секреции инсулина, глюкагона, адреналина. Молекулярный механизм действия и роль этих гормонов в регуляции обмена углеводов, липидов, аминокислот.

Регуляция водно-солевого обмена. Строение и функции альдостерона и вазопрессина. Система ренин-ангиотензин-альдостерон.

Роль гормонов в регуляции обмена кальция и фосфора (паратгормон, кальцитонин, кальцитриол). Строение, биосинтез, механизм действия кальцитриола. Гормоны коры надпочечников – глюкокортикоиды и минералокортикоиды (кортизол, кортикостерон, альдостерон), строение, влияние на обмен веществ. Гормоны половых желёз. Андрогены, эстрогены, их биологическая роль. Тироксин. Строение, биосинтез. Молекулярный механизм действия тироксина. Важнейшие представители гормоноидов. Простагландины, их биологическая роль.

При освоении темы необходимо:

ответить на контрольные вопросы: см. Фонд оценочных средств. Изучить термины. Обратить внимание на потребности в витаминах в зависимости от видов спортивной нагрузки, нормы потребления, продукты.

Витамины — это низкомолекулярные органические вещества, необходимые для нормального течения биохимических и физиологических процессов в организме. Они обладают высокой биологической активностью и оказывают свое действие, будучи в ничтожно малых количествах.

Необходимость для организма человека и животных высокоактивных «дополнительных факторов питания» была впервые ус­тановлена Н. И. Луниным в 1880 г., а позднее, в 1896 г., подтвер­ждена голландским врачом К. Эйкманом.

Однако первое из веществ этой группы было выделено в кри­сталлическом виде лишь в 1911 г. польским биохимиком К. Функом. Это вещество, оказавшееся впоследствии смесью различных веществ, содержало азот и было названо «витамином», т. е. амином, необходимым для жизни. Хотя дальнейшие исследования показали, что многие витамины не являются аминами и даже не содержат азота, предложенный Функом термин «витамины» со­хранился в науке. Развитие науки о витаминах — витаминологии — привело к открытию множества новых витаминов, позволило выяснить их химическую природу и свойства, а также роль в организме. Сейчас витамины получают не только из природных пищевых продуктов, но и путем химического синтеза.

Витамины, как правило, не могут быть синтезированы в ор­ганизме человека и должны поступать с пищей. Правда, некото­рые из них могут образовываться в организме из провита­минов, но для этого нужны специальные условия (наличие их пище достаточных количеств провитамина — каротина—для синтеза витамина А, воздействие на кожу ультрафиолетовых лучей — для синтеза витамина D). Отсутствие или недостаток витаминов в пище приводит к нарушениям обмена веществ, ха­рактерным для каждого витамина и проявляющимся в виде за­болеваний, называемых авитаминозами (при полном от­сутствии того или иного витамина) или гиповитаминозами (при недостаточном поступлении его в организм). К числу таких заболеваний относятся цинга, рахит, пеллагра и ряд других.

Авитаминозы и гиповитаминозы могут возникнуть не только из-за отсутствия или недостаточного поступления витаминов с пищей, но и при нарушении всасывания их в желудочно-кишечном тракте; под влиянием сульфаниламидов и антибиотиков, которые обладают антивитаминным действием или угнетают жизнедеятельность обитающих в кишечнике микроорганизмов, способных вырабатывать некоторые витамины.

При чрезмерном поступлении в организм некоторых витаминов возможно отравление ими (гипервитаминозы).

Номенклатура и .классификация витаминов

В настоящее время известно более 30 витаминов. Их принято обозначать буквами латинского алфавита. Кроме того, витамины имеют названия, соответствующие их химической природе или основанные на их физиологическом действии (например, витамин С — аскорбиновая кислота, или противоцинготный витамин; витамин B₁ — тиамин, аневрин, или противоневритический витамин, и т. д.).

Все витамины по их растворимости делятся на две большие группы: растворимые в жирах и растворимые в воде. Жирорастворимые витамины:

витамины группы А (антиксерофтальмические),

витамины группы D (антирахитические),

витамины группы Е (токоферолы),

витамины группы К (антигеморрагические), водорастворимые витамины:

витамин С (аскорбиновая кислота),

витамин Р (витамин проницаемости),

витамин B₁ (тиамин, аневрин),

витамин В₂ (рибофлавин),

витамин РР (никотинамид, антипеллагрический),

витамин Вб (пиридоксин, антидерматитный),

витамин B ₁₂ (антианемический),

витамин B₁₃ (пангамовая кислота), пара-аминобензойная кислота (ПАБК), фолиевая кислота (антианемический витамин), пантотеновая кислота, биотин.

Кроме этих витаминов, есть еще и другие (Вз, В₄, B₅ и т. д.).

ОБЩЕЕ ПОНЯТИЕ О ГОРМОНАХ

Гормоны относятся к биологически активным веществам, определяющим в из­вестной степени состояние физиологических функций целостного организма, макро-и микроструктуру органов и тканей и скорость протекания биохимических процес­сов. Таким образом, гормоны — вещества органической природы, вырабатываю­щиеся в специализированных клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. В это определение необходимо внести соответствующие коррективы в связи с обнаружением типичных гормонов млекопитающих у одноклеточных (например, инсулина у микроорганизмов) или возможностью синтеза гормонов соматическими клетками в культуре ткани (например, лимфоцитами, под действием факторов роста).

Одной из удивительных особенностей живых организмов является их способ­ность сохранять постоянство гомеостаза при помощи механизмов саморегуляции, в осуществлении (координации) которых одно из главных мест принадлежит гормонам. У высших животных координированное протекание всех биологических процессов не только в целостном организме, но и в микропространстве отдельной клетки и даже в отдельном субклеточном образовании (митохондрии, микросомы) определяется нейрогуморальными механизмами, сложившимися в процессе эволюции. При помощи этих механизмов организм воспринимает разнообразные изменения окружающей и внутренней среды, тонко регулируя интенсивность процессов обмена. В регуляции этих процессов, в осуществлении последовательности протекания множества реакций гормоны занимают промежуточное звено между нервной системой и действием ферментов, которые непосредственно регулируют скорость обмена веществ. Гормоны вызывают либо быструю (срочную) ответную реакцию, повышая активность имеющихся в тканях ферментов, либо, что более характерно, например для стероидных гормонов, медленную реакцию, связанную с синтезом ферментов de novo. Получены доказательства, что стероидные гормоны оказывают влияние на генетический аппарат клетки, вызывая синтез соответствующей мРНК, которая, поступив в рибосому, служит матрицей для синтеза молекулы фермента. Предполагается, что и другие гормоны (имеющие белковую природу) опосредованно через фосфорилирование негистоновых белков могут оказывать влияние на гены, контролируя тем самым скорость синтеза соответствующих ферментов. Таким образом, любые нарушения синтеза или распада гормонов, вызванные разнообразными причинными факторами, включая заболевания эндокринных желез (состояния гипо- или гиперфункции), приводят к изменению нормального синтеза ферментов и соответственно к нарушению метаболизма.

Зарождение науки об эндокринных железах и гормонах относится к 1855 г., когда Т. Аддисон впервые описал бронзовую болезнь, связанную с поражением надпочечников и сопровождающуюся специфической пигментацией кожных покровов. Клод Бернар ввел понятие о железах внутренней секреции, т. е. органах, выделяющих свой секрет непосредственно в кровь. Позже Ш. Броун-Секар показал, что недостаточ­ность действия желез внутренней секреции приводит к развитию болезней и что экстракты, полученные из этих желез, оказывают хороший лечебный эффект. В настоящее время имеются бесспорные доказательства, что почти все заболевания желез внутренней секреции (тиреотоксикоз, сахарный диабет и др.) развиваются как резуль­тат нарушения молекулярных механизмов регуляции процессов обмена, вызванных недостаточным или, наоборот, избыточным синтезом соответствующих гормонов в организме человека.

Термин «гормон» (от греч. hormao — возбуждаю, побуждаю) был введен в 1905 г. У. Бейлиссом и Э. Старлингом при изучении открытого ими в 1902 г. гормона секретина, вырабатывающегося в двенадцатиперстной кишке и стимулирующего выработку сока поджелудочной железы и отделение желчи. К настоящему времени открыто более сотни различных веществ, наделенных гормональной активностью, синтезирующихся в железах внутренней секреции и регулирующих процессы обмена веществ. Специфические особенности биологического действия гормонов можно выразить следующими положениями: а) гормоны оказывают биологическое действие в ничтожно малых концентрациях (от 10^-6 до 10^-12 М); б) гормональный эффект реализуется через белковые рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники (мессенджеры); в) не являясь ни ферментами, ни коферментами, гормоны в то же время осуществляют свое действие путем увеличения скорости синтеза ферментов de novo или путем изменения скорости ферментативного катализа; г) действие гормонов в целостном организме определяется в известной степени контролирующим влиянием ЦНС; д) железы внутренней секреции и продуцируемые ими гормоны составляют единую систему, тесно связанную при помощи механизмов прямой и обратной связи.

Под влиянием разнообразных внешних и внутренних раздражителей возникают импульсы в специализированных весьма чувствительных рецепторах. Импульсы затем поступают в ЦНС, оттуда в гипоталамус, где синтезируются первые биологи­чески активные гормональные вещества, обладающие «дистантным» действием и назы­ваемые рилизинг-факторами. Особенностью рилизинг-факторов является то, что они не поступают в общий ток крови, а через портальную систему сосудов достигают специфических клеток гипофиза, оказывая стимулирующее (или тормозящее) действие на биосинтез и выделение тропных гормонов гипофиза, которые с током крови приносятся в соответствующую эндокринную железу, стимулируя выработку необходи­мого гормона. Этот гормон затем оказывает действие на органы и ткани, вызывая соответствующие химические и физиологические ответные реакции целостного организ­ма. Наименее изученным до недавнего времени оставался последний этап этой своеобразной дуги — действие гормонов на внутриклеточный обмен. В настоящее время получены доказательства, что это действие осуществляется через так назы­ваемые гормональные рецепторы, под которыми понимаются химические структуры соответствующих тканей-мишеней, содержащие высокоспецифические участки (углеводные фрагменты гликопротеинов и ганглиозидов) для связывания гормонов; резуль­татом подобного связывания является инициация рецепторами специфических био­химических реакций, обеспечивающих реализацию конечного эффекта соответствую­щего гормона. Рецепторы гормонов белковой и пептидной природы расположены на наружной поверхности клетки (на плазматической мембране), в то время как рецепторы гормонов стероидной природы локализованы в цитоплазме и ядре. Общим признаком всех рецепторов независимо от локализации является наличие строгого пространственного и структурного соответствия между рецептором и соответствующим гормоном.

В понимании механизма биологического действия большинства гормонов белко­вой природы решающую роль сыграли исследования Э. Сазерленда и открытие циклического эфира аденозинмонофосфата, сокращенно обозначаемого 3',5'-цАМФ (или цАМФ); последний служит вторичным посредником в реализации гормонального эффекта внутри клетки-мишени. Существенная особенность гипотезы вторичного посред­ника (первичным считается сам гормон) заключается в допущении, что гормон не проникает в клетку и что его действие ограничивается взаимодействием на мембране со специфическим рецептором, вызывая активирование мембранносвязанного фермента — аденилатциклазы, которая катализирует образование цАМФ, и тем самым изменение скорости внутриклеточных процессов (образование цАМФ см. главу 3). Однако конкретный механизм активирования аденилатциклазы после образования гормон-рецепторного комплекса неясен. Известно только, что одна моле­кула связанного с рецептором гормона приводит к образованию около 500 молекул цАМФ (в покое концентрация цАМФ в клетке незначительна и составляет от 10^-7 до 10^-6 М). В свою очередь цАМФ реализует свой эффект через внутриклеточный фермент — протеинкиназу, которая может существовать в двух формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена в виде комплекса, состоящего из двух каталити­ческих (С₂) и двух регуляторных (R₂) субъединиц, с молекулярными массами 49000 и 38000 Да соответственно; в этой форме фермент не активен. В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну R₂-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы; последние обладают ферментативной активностью, фосфорилируя и соответственно изменяя активность других белков-ферментов.

Получены доказательства, что информация от рецептора гормона на аденилатциклазу переносится через особый регуляторный G-белок (он связывает гуаниннуклеотиды), встроен- У ный в мембрану. Этот белок существует в двух формах: в комплексе с ГТФ он оказывает активирующее действие на аденилатциклазу; в комплексе с ГДФ, напротив,— ингиби-рующий эффект, причем сам белок наделен ГТФазной активностью. Активирование аденил­атциклазы в ряде клеток требует не только присутствия G-белка в ГТФ-форме, но и наличия комплекса ионов Са²⁺ с Са-связывающим белком, называемым кальмодулином (моле­кулярная масса 17000 Да). С другой стороны, концентрация цАМФ контролируется фосфо-диэстеразой, катализирующей гидролитический распад цАМФ до свободного и неактивного АМФ. В свою очередь активность фосфодиэстеразы определяется комплексом ионов Са²⁺ с кальмодулином. Учитывая эти данные, а также тот факт, что ионы Са²⁺ в цитоплазме контролируют множество функций клеток, они рассматриваются наряду с цАМФ как вторичные посредники.

Относительно общего механизма действия стероидных гормонов имеющиеся дан­ные свидетельствуют о том, что их эффект реализуется через специфические цито-плазматические рецепторы — белки (с константой седиментации от 4S до 8S); стероид-белковые комплексы подвергаются далее транслокации при помощи специальных транспортных белков в клеточное ядро и связываются с хроматином (хроматин-связывающий центр включает, помимо ДНК, негистоновые белки). Изменяя экспрес­сию генов ДНК, эти ядерно-стероидные комплексы оказывают влияние на синтез специфической мРНК; синтез новой или дополнительной молекулы мРНК сопро­вождается индукцией синтеза соответствующего белка de novo.

Таким образом, главное отличие в механизме действия двух классов гормонов (см. ниже классификацию) заключается в том, что действие пептидных гормонов и производных аминокислот в основном направлено на постсинтетические (посттрансля­ционные) события в клетках, в то время как стероидные гормоны (и возможно инсулин и тироксин) действуют на геном, изменяя транскрипцию генов. Это обоб­щение, однако, не является абсолютным и здесь возможны разные модификации, описанные ниже при рассмотрении отдельных гормонов.

НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ

Гормоны классифицируют в зависимости от места их природного синтеза, в соответствии с которым различают гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовид­ной железы, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез, зобной железы и др. Однако подобная анатомическая классификация недостаточно совершенна, поскольку некоторые гормоны или синтезируются не в тех железах внутренней секреции, из которых они секретируются в кровь (например, гормоны задней доли гипофиза, вазопрессин и окситоцин синтезируются в гипоталамусе, откуда перено­сятся в заднюю долю гипофиза), или синтезируются и в других железах (например, частичный синтез половых гормонов имеет место в коре надпочечников, синтез простагландинов происходит не только в предстательной железе, но и в других органах) и т. д. С учетом этих обстоятельств были предприняты попытки создания классификации гормонов, основанной на их химической природе. Наиболее приемле­мой следует, очевидно, признать классификацию Н. А. Юдаева. В соответствии с этой классификацией все гормоны делят на пять групп.

1. Сложные белки — гликопротеины; к ним относятся: фолликулостимулирую-щий, лютеинизирующий, тиреотропный гормоны и др.

2. Простые белки: пролактин, соматотропный гормон (соматотропин, гормон роста), инсулин и др.

3. Пептиды: кортикотропин (АКТГ), глюкагон, кальцитонин, соматостатин, вазо­прессин, окситоцин и др.

4. Производные аминокислот: катехоламины, тиреоидные гормоны, мелатонин

5. Стероидные соединения и производные жирных кислот (простагландины). Сте­роиды составляют большую группу гормональных веществ; к ним относятся гормоны

коры надпочечников (кортикостероиды), половые гормоны (андрогены и эстрогены), 1,25-диоксихолекальциферол и др.

Первые три группы гормонов могут быть объединены в одну общую группу пептидных и белковых гормонов.

Таким образом, ниже будут рассмотрены химическое строение, функции, механизм действия и пути биосинтеза и распада основных групп гормонов, подразделяю­щихся в соответствии с классификацией, в основе которой лежит химическая природа гормонов.

ПЕПТИДНЫЕ И БЕЛКОВЫЕ ГОРМОНЫ

ГОРМОНЫ ГИПОТАЛАМУСА

Гипоталамус служит местом непосредственного взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринной системы. Природа связей, существующих между ЦНС и эндо­кринной системой, стала выясняться в последние десятилетия, когда из гипоталамуса были выделены первые гуморальные факторы, оказавшиеся гормональными веществами с чрезвычайно высокой биологической активностью. Потребовалось немало труда и экспериментального мастерства для того, чтобы доказать, что эти вещества образуются в нервных клетках гипоталамуса, откуда по системе портальных капилляров достигают гипофиза, регулируя секрецию гипофизарных гормонов, точнее их освобождение (и, возможно, биосинтез); эти вещества получили наименование сначала нейрогормонов, а затемрилизинг-факторов (отангл. release — освобождать), или либеринов; вещества с противоположным действием, т. е. угнетающие освобождение (и, возможно, биосинтез) гипофизарных гормонов, получили название ингибируюших факторов, или статинов. Таким образом, гормонам гипоталамуса принадлежит ключевая роль в физиоло­гической системе гормональной регуляции многосторонних биологических функций отдельных органов, тканей и целостного организма.

К настоящему времени в гипоталамусе открыто семь стимуляторов (либерины) и три ингибитора (статины) секреции гормонов гипофиза, а именно: кортиколиберин, тиреолиберин², люлиберин, фоллилиберин, соматолиберин, пролактолиберин, мелано-либерин, соматостатин, пролактостатин и меланостатин. В чистом виде выделены пять гормонов, для которых установлена пептидная структура, подтвержденная химическим синтезом.

Большие трудности при получении гормонов гипоталамуса в чистом виде объясняются чрезвычайно низким содержанием их в исходной ткани. Так, для выделения всего 1 мг тиреолиберина потребовалось переработать 7 т гипоталамусов, полученных от 5 млн овец.

Следует отметить, что не все гормоны гипоталамуса, по-видимому, строго спе­цифичны в отношении одного какого-либо гипофизарного гормона. В частности, для тиреолиберина показана способность освобождать, помимо тиреотропина, также пролактин, а длялюлиберина, помимо лютеинизирующего гормона,— также фолликуло-стимулирующий.

Относительно химического строения гормонов гипоталамуса установлено, что все они являются низкомолекулярными пептидами, так называемыми олигопептидами необычного строения, хотя точный аминокислотный состав и первичная структура выяснены не для всех.

Соматостатин является циклическим тетрадекапептидом (состоящим из 14 аминокислотных остатков). Отличается этот гормон от двух предыдущих, помимо циклической структуры, тем, что не содержит на N-конце пироглутаминовой кислоты; дисульфидная связь образуется между двумя остатками цистеина в 3-м и 14-м положениях. Следует отметить, что синтетический линейный аналог соматостатина также наделен аналогичной биологической активностью, что свидетельствует о несущественности дисульфидного мостика природного гормона. Помимо гипоталамуса, соматостатин обнаружен в дру­гих отделах головного мозга, а также в поджелудочной железе, клетках кишечника; он обладает широким спектром биологического действия, в частности показано прямое действие его на клеточные элементы панкреатических островков (островков Лангерганса) и аденогипофиза.

Следует отметить, что мелано­либерин оказывает стимулирующее действие, а меланостатин, напротив, ингибирующее действие на синтез и секрецию меланотропина в передней доле гипофиза.

Помимо перечисленных гипоталамических гормонов, интенсивно изучалась хими­ческая природа другого гормона — кортиколиберина. Активные препараты его были выделены как из ткани гипоталамуса, так и из задней доли гипофиза; существует мнение, что последняя может служить депо гормонов вазопрессина и окситоцина. Предпо­лагается, что кортиколиберин является полипептидом, но точная его структура пока не выяснена.

Гипоталамические гормоны непосредственно влияют на секрецию (точнее, освобождение) «готовых» гормонов и биосинтез этих гормонов de novo. Доказано, что цАМФ участвует в передаче гормонального сигнала. Показано существование в плаз­матических мембранах клеток гипофиза специфических аденогипофизарных рецепторов, с которыми связываются гормоны гипоталамуса, после чего через систему аденилат-циклазы и мембранных комплексов Са^{2 +} — АТФ и Mg^{2 +} — АТФ освобождаются ионы Са^{2 +} и цАМФ; последний действует как на освобождение, так и на синтез соответствую­щего гормона гипофиза путем активирования соответствующей протеинкиназы.

Для выяснения механизма действия рилизинг-факторов, включая их взаимодей­ствие с соответствующими рецепторами, большую роль сыграли структурные аналоги тиреолиберина и люлиберина; некоторые из них обладают даже более высокой гормональной активностью и пролонгированным действием, чем природные гор­моны гипоталамуса. Однако предстоит еще большая работа по выяснению химического строения уже открытых рилизинг-факторов и расшифровке механизма их действия.

Гормоны гипофиза

В гипофизе синтезируется ряд биологически активных гормонов белковой и пептид­ной природы. В зависимости от места синтеза различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле вырабатываются в основном бел­ковые и полипептидные гормоны, называемые тройными гормонами (или тропинами) вследствие их стимулирующего действия на ряд других эндокринных желез. В част­ности, гормон, стимулирующий секрецию гормонов щитовидной железы, получил название тиреотропин. В последние годы из ткани мозга животных было выделено более 50 пептидов, получивших название нейропептидов и определяющих в известной степени поведенческие реакции. Показано, что эти вещества влияют на некоторые формы поведения, процессы обучения и запоминания, регулируют сон и снимают, подобно морфину, боль.

Вазопрессин и окситоцин

К гормонам задней доли гипофиза вазопрессин и окситоцин относят условно, поскольку синтезируются они в особых нейронах гипоталамуса, откуда перено­сятся разными нейронами в заднюю долю гипофиза и поступают непосредственно в кровь.

Эти гормоны синтезируются рибосомальным путем, причем одновременно в гипоталамусе синтезируются три белка: нейрофизин I, II, III, функция которых заключается в нековалентном связывании окситоцина и вазопрессина и транспорте этих гормонов в нейросекреторные гранулы гипоталамуса; в виде комплексов нейрофи­зин - гормон они далее мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где после диссоциации комплекса свободный гормон секретируется в кровь. Нейрофизины также выделены в чистом виде и выяснена первичная структура двух из них (92 и 97 аминокислотных остатков соответственно); это богатые цистеином белки, содержащие по 7 дисульфидных связей.

Химическое строение обоих гормонов было расшифровано классическими работами В. дю Виньо и соавт., впервые выделивших эти гормоны из задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Оба гормона представляют собой нонапеп-тиды следующего строения:

Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцина и в положении 8 аргинин вместо лейцина. Указанная последовательность девяти аминокислот характерна для вазо-прессина человека, обезьяны, лошади, крупного рогатого скота, овцы и собаки; в молекуле вазопрессина из гипофиза свиньи вместо аргинина в положении 8 содержится лизин, откуда и название «лизин-вазопрессин». У всех позвоночных, за исключением млекопитающих, идентифицирован, кроме того, вазотоцин; этот гормон, состоящий из кольца с S —S мостиком окситоцина и боковой цепью вазопрессина, был синтезирован химически В. дю Виньо задолго до выделения природного гормона. Высказывается предположение, что эволюционно все нейрогипофизарные гормоны произошли от одного общего предшественника, а именно аргинин-вазотоцина, из которого путем одиночных мутаций триплетов генов образовались модифицированные гормоны.

Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладкой мускулатуры матки при родах и сокращения мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез, вызывающего секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его сводится к регуляции водного обмена. Вазопрессин оказывает в небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) мощное антидиуретическое действие — стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет — заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек.

Относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов известно, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилат-циклазную систему. Однако конкретный механизм действия вазопрессина на транспорт воды в почках пока остается неясным.

Меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланотропины)

Меланотропины синтезируются и секретируются в кровь промежуточной долей гипофиза. Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании мела-ниногенеза у млекопитающих и увеличении количества пигментных клеток (меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также влияние МСГ на окраску меха и секреторную функцию сальных желез у животных.

Адренокортикотропный гормон

Еще в 1926 г. было установлено, что гипофиз оказывает стимулирующее влияние на надпочечники, повышая секрецию гормонов коркового вещества. Накоп­ленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что этим свойством наделен АКТГ, вырабатываемый базофильными клетками аденогипофиза. АКТГ, помимо основного действия, — стимуляции синтеза и секреции гормонов коры надпочечников — обладает жиромобилизующей и меланоцитстимулирующей активностью.

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокор­тикоиды проявляют катаболическое действие и вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным ито­гом действия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом. Механизм развития гипергликемии после введения глюкокортикоидов включает, кроме того, снижение синтеза гликогена в мыш­цах, торможение окисления глюкозы в тканях и усиление распада жиров (соответственно сохранение запасов глюкозы, так как в качестве источника энергии используются свободные жирные кислоты).

В ткани печени доказано индуцирующее действие кортизона и гидрокортизона на синтез некоторых белков-ферментов: триптофанпирролазы, тирозинтрансаминазы, серии- и треониндегидратаз и другие, свидетельствующее, что гормоны действуют на первую стадию передачи генетической информации — стадию транскрипции, способ­ствуя синтезу мРНК.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хлора в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена, в частности мочевины. Альдостерон получил свое название на основании наличия в его молекуле альдегидной группы у 13-го углеродного атома вместо метильной группы у всех остальных кортикостероидов. Альдостерон является наиболее активным минералокортикоидом среди других кор­тикостероидов, в частности он в 50—100 раз активнее дезоксикортикостерона по влиянию на минеральный обмен.

Относительно судьбы гормонов коркового вещества надпочечников известно, что период полураспада кортикостероидов составляет всего 70 — 90 мин. Кортикостероиды подвергаются или восстановлению за счет разрыва двойных связей (присоеди­нения атомов водорода) или окислению, сопровождающемуся отщеплением боковой цепи у 17-го углеродного атома, теряя в обоих случаях биологическую активность.

Образовавшиеся продукты окисления гормонов коркового вещества надпочечников получили название 17-кетостероидов, которые выводятся с мочой в качестве конечных продуктов обмена. Определение 17-кетостероидов в моче имеет большое клиническое значение

Половые гормоны

Женские половые гормоны

Основным местом синтеза женских половых гормонов — эстрогенов (от греч. oistros — страстное влечение) являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. Впервые эстро­гены обнаружены в 1927 г. в моче беременных женщин, а в 1929 г. А. Бутенандт и одновременно Э. Дойзи выделили из этого источника эстрон, который оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристаллическом виде. В настоящее время открыты две группы женских половых гормонов, отличающихся по своей химической структуре и биологической функции: эстрогены (главный представитель — эстрадиол) и прогестины (главный представитель — прогестерон). Приводим химиче­ское строение основных женских половых гормонов:

Наиболее активный эстроген — эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фол­ликулах; два остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтези­руются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла; так, в первой фазе цикла в основном синте­зируются эстрогены, а во второй — преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов в организме является, как и в случае кортикостероидов, холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисле­ния и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом — ароматазой; предполагается, что процесс аромати­зации включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цитохрома Р-450.

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин), которые опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза — цАМФ и, возможно, путем синтеза специфического белка контролируют синтез гормонов. Основная био­логическая роль эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после на­ступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотво­рения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в организме ряд специфи­ческих функций: подготавливает слизистую оболочку матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения; при наступлении беременности основная роль сводится к сохранению беременности; прогестерон оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на организм, стимулируя синтез белка.

Распад эстрогенов, по-видимому, происходит в печени

Мужские половые гормоны

Гормон, выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis — семенник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в сле­дующем виде.

Андрогены в отличие от эстрогенов в противоположность ароматическому характеру кольца А эстрогенов тестостерон, кроме того, содержит кетонную группу (как и кортикостероиды).

Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками и предшественниками андро­генов, в частности тестостерона, являются уксусная кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, что путь биосинтеза тестостерона со стадии холе­стерина включает несколько последовательных ферментативных реакций через прег-ненолон и 17-я-оксипрегненолон. Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (Л Г и ФСГ), хотя механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь андрогены регу­лируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипоталамусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы, причем в отли­чие от эстрогенов андрогенные гормоны уже в эмбриональном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских половых желез, а также на дифференцировку других тканей, определяя характер секреции гонадотропных гормонов во взрослом состоянии. Во взрослом организме андрогены регулируют развитие мужских вторичных половых признаков, сперматогенез в семенниках и т. д. Следует отметить, что андрогены обладают значительным анаболическим действием, выра­жающимся в стимуляции синтеза белка во всех тканях, но в большей степени в мышцах; для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым усло­вием является присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствующие об участии андрогенов, кроме того, в регуляции биосинтеза макромолекул в женских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке. Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в основном в печени.