Противогрибковый иммунитет

Грибковые инфекции развиваются, как правило, при снижении общей иммунореактивности организма или дефектности Т-звена иммунитета. При врожденном Т-клеточном иммунодефиците часто наблюдается поражение кожи и слизистых оболочек Candida albicans, мозга и мозговых оболочек криптококками, легких пневмоцистами. Пневмоцистные пневмонии являются одним из опасных осложнений при СПИДе. Известно также, что снижение функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) и Т-лимфоцитов, наблюдаемое при переутомлении, недоедании, алкоголизме, дефиците микроэлементов (Fe, Cu, Zn), сахарном диабете, туберкулезе, нередко сопровождается развитием такого безобидного гриба, постоянно обитающего на коже и слизистых покровах, как Candida albicans. При грибковых инфекциях, как правило, выявляются сниженные показатели клеточного звена иммунитета, и наоборот, развитие грибковой инфекции (например, появление молочницы) является первым достоверным клиническим признаком расстройства в клеточном звене иммунитета. Дети с врожденной недостаточностью гуморального иммунитета проявляют высокую устойчивость к грибковым поражениям. Вероятно, антитела не являются сколько-нибудь значимым фактором в защите от грибковой инфекции. Эти данные указывают на то, что при развитии грибковой инфекции иммунотерапия должна быть направлена в первую очередь на нормализацию и стимуляцию работы Т-звена иммунной системы.

      В элиминации грибов принимают участие фагоциты, Т-клетки, НК-лимфоциты. В фагоцитозе грибов и их уничтожении среди фагоцитирующих клеток основную роль играют полиморфноядерные клетки (ПМЯЛ). В этом процессе антитела и комплемент (С3b) могут выступать в роли опсонинов. Любые нарушения функции ПМЯЛ, связанные либо с генетическими дефектами или приобретенные в результате неблагоприятного воздействия на организм физических, химических или других факторов (лекарств–кортикосте-роидов, антибиотиков) способны создавать основу для развития рецидивирующих грибковых инфекций.

      Некоторые грибы уничтожаются в результате прямого литического (фунгицидного) действия НК-клеток и Т-лимфоцитов. На примере криптококков эта способность НК-клеток продемонстрирована ин витро.Многие грибковые инфекции сопровождаются развитием реакций гиперчувствительности I и IV типов. Развитие гиперчувствительности существенно осложняет течение инфекционного заболевания, способно придавать ему новый характер. Так, при грибковых поражениях легких это может приводить к хроническому гранулематозу и фиброзу.

      Защитные механизмы грибов мало отличаются от таковых бактерий и включают капсулу, предохраняющую грибы от фагоцитоза (например, у криптококков), резистентность к перевариванию в макрофагах (например, у гистоплазм) и способность к разрушению ПМЯЛ (например, у кокцидий).

Противопаразитарный иммунитет

. При протозойных инвазиях, когда возбудитель находится в крови (малярия, трипаносамозы), напряженность иммунитета определяют гуморальные факторы, а когда паразиты размножаются в тканях - клеточные. Однако простейшие, несмотря на значительную величину, в процессе эволюции выработали множество механизмов уклонения от иммунологического надзора хозяина. Например, африканские трипаносомы характеризуются высокой изменчивостью поверхностных антигенов в про-цессе паразитирования у одного хозяина. Возбудители лейшманиоза, малярии, токсоплазмоза успешно размножаются в присутствии антител. Иммунитет при протозойных инвазиях носит, как правило, «нестерильный» характер, то есть обеспечивается латентным персистированием паразитов. В нем участвуют эозинофилы, которые привлекаются хемотаксическими продуктами паразитов. Имея на по-верхности Fc-рецепторы, эозинофилы могут связывать антитела, опсонизирующие паразитарные антигены, выделяя при этом цитотоксины (основной белок эозинофилов и др.), разрушающие клетки паразитов.

Антигенная изменчивость в течении жизненного цикла, низкая протективная активность антител и превалирование клеточных механизмов элиминации простейших не позволило до сих пор создать ни одной вакцины против них, поэтому болезни, вызываемые паразитическими простейшими и гельминтами, поражают сотни миллионов людей. Для диагностики многих протозойных инвазий используются внутрикожные пробы, лабораторные тесты клеточного иммунитета и индикация специфических антител. Особенностью противопаразитарного иммунитета является синтез большого количества специфического IgE.

Антитела обычно эффективны по отношению к тем формам паразитов, которые обитают в крови. При гельминтозной инвазии значительно усиливается синтез IgE, что может привести к индуцируемому тучными клетками притоку антител и эозинофилов к месту инфекции. Шистосомы, опсонированные IgG или IgE, уничтожаются прилипающими к ним эозинофилами, которые выделяют токсические катионные белки и пероксидазу. Такие организмы, как лейшмания, трипаносома, токсоплазма, находят убежище от антител внутри макрофагов и используют для выживания ту же стратегию, что и внутриклеточно паразитирующие бактерии. Для изгнания гельминтов из кишечника требуется совместное участие антител и стимулированных лимфокинами бокаловидных клеток, выделяющих муцин.

Некоторые паразиты избегают распознавания, маскируясь под антигены хозяина, используя при этом либо явление мимикрии, либо сорбируя белки хозяина на свою поверхность. Большинство паразитов вызывают супрессию иммунной системы человека. Однако хроническая персистенция антигенов паразита на фоне активного иммунного ответа может вызывать повреждение тканей в результате иммунопатологических реакций, такие как нефротический синдром, обусловленный иммунными комплексами, грануломатоз печени и аутоиммунные заболевания сердца. Вызываемое паразитами иммуносупрессивное состояние повышает чувствительность организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

 

Процессы положительной и отрицательной селекции в тимусе, их роль в формировании толерантности.

Положительная селекция

Дважды положительные клетки очень чувствительны к апоптозу (в связи с низкой экспрессией ими антиапоптотических факторов, таких, как Bcl-2 и Bcl-XL). Для выживания дифференцирующимся Т-клеткам нужна поддержка микроокружения, особенно эпителиальных клеток коры тимуса, в которой локализуются CD4+CD8+ тимоциты. Сигнал, необходимый для выживания, тимоциты получают в ходе положительной селекции. Набор рецепторов, формируемый в ходе случайной перестройки генов, никак не связан с реальными потребностями иммунной системы. В то же время для нормального функционирования иммунной системы нужно, чтобы Т-клетки несли TCR, распознающие молекулы MHC, содержащие пептидные фрагменты антигенов. Положительная селекция обеспечивает отбор только тех тимоцитов, которые экспрессируют ТСR, обладающие сродством к молекулам MHC.

Положительной селекции подвергаются дважды положительные тимоциты фенотипа CD4⁺CD8⁺CD3^loCD27^-. В качестве «отбирающего фактора» выступают кортикальные эпителиальные клетки, экспрессирующие цитокератин СК8 и молекулы MHC обоих классов, но лишенные костимулирующих молекул. Тимоциты, перемещаясь от периферии коры к кортико-медуллярной зоне, тесно контактируют с эпителиальным ретикулумом, образующим трехмерный каркас тимуса. При этих механических контактах TCR тимоцитов взаимодействуют с экспрессированными на поверхности эпителиальных клеток молекулами MHC как I, так и II классов, содержащими фрагменты различных эндогенных молекул (чужеродные молекулы в тимусе отсутствуют). Если TCR обладает сродством к молекуле MHC, тимоцит получает поддерживающий сигнал, основными результатами которого служат повышение экспрессии антиапоптотического фактора Bсl-2 и продвижение тимоцита по клеточному циклу. Внешний признак успешного прохождения тимоцитом положительной селекции — экспрессия маркера активации клетки CD69, а также молекул CD5, CD27 и костимулирующей молекулы CD28, сопровождающаяся повышением плотности экспрессии рецепторного комплекса TCR–CD3 на поверхности клетки. Т-лимфоциты, рецепторы которых лишены сродства к МНС, подвергаются апоптозу «по умолчанию», т.е. не в силу сигнала извне, передаваемого через мембранные рецепторы, а вследствие срабатывания внутренних (митохондриальных) механизмов. Поскольку сродством к молекулам MHC обладают TCR лишь незначительной части клонов образующихся тимоцитов, на этапе положительной селекции погибает 90% CD4+CD8+тимоцитов.

Отрицательная селекция

Тимоциты, прошедшие положительную селекцию, мигрируют в корти-комедуллярное сочленение и в мозговой слой тимуса, где они проходят следующий этап отбора — отрицательную селекцию. На этом этапе тимоциты представлены дважды положительными клетками или «полузрелыми» мооно-положительными клетками фенотипа СD4+/CD8+CD24hi. Отрицательную селекцию осуществляют медуллярные дендритные и эпителиальные клетки. Те и другие клетки экспрессируют молекулы MHC обоих классов и костимулирующие молекулы (СD80, CD86, CD40). Маркеры медуллярных эпителиальных клеток — цитокератин 5 и лектин улитки UEA1.

На этом этапе происходит дискриминация тимоцитов по степени сродст-ва к комплексу MHC–пептид. Клетки, обладающие высоким сродством, подвергаются апоптозу как потенциально опасные (поскольку они хорошо распознают пептидные фрагменты аутологичных белков в составе аутоло-гичных молекул MHC, они могут индуцировать аутоиммунные реакции). Сигналом к реализации апоптоза служит экспрессия ядерного фактора Nur77, который, таким образом, служит маркером клеток, подлежащих элиминации. В результате жизнеспособность сохраняют только тимоциты, рецепторы которых обладают умеренным (промежуточным) сродством к аутологичным комплексам MHC–пептид. Именно такие клетки мигрируют в периферический отдел иммунной системы и участвуют в развитии иммунного ответа и реализации антигенспецифической иммунной защиты.

Постоянно возникает вопрос, почему сигнал, поступающий в тимоциты через TCR, в одном случае (положительная селекция) обеспечивает поддержание жизнеспособности клеток, а в другом (отрицательная селекция) вызывает их гибель. Основой этих различий являются особенности клеток, вступающих в соответствующую фазу селекции. В силу различной молекулярной конститутции внутриклеточная сигнализация при аналогичных внешних сигналах и использовании практически одних и тех же сигнальных путей приводит к доминированию различных факторов и включению различных результирующих механизмов, приводящих в одном случае к поддержанию жизнеспособности, в другом — к развитию апоптоза. Полностью детали внутриклеточной сигнализации при положительной и отрицательной селекции тимоцитов не выяснены. Однако известно, например, что при положительной селекции в передачу сигнала в большей степени вовлекаются ферменты MAP-каскада, приводящие к образованию транскрипционного фактора c-Fos, а также Са2+ -зависимый сигнальный путь, обеспечивающий формировнаие фактора NF-AT. В то же время при отрицательной селекции доминируют JNK- и p38-ветви MAP-каскада, приводящие к образованию транскрипционного фаткора с-Jun. Маркером отрицательной селекции является киназа MINK.

Из сказанного выше следует, что Т-клетки как бы «натаскиваются» на распознавание собственных антигенов, а не чужеродных молекул, но степень агрессивности Т-клеток в отношении собственных молекул ограничивается отрицательной селекцией. Этим клеткам предстоит распознавать комплексы аутологичных молекул МНС с пептидными фрагментами чужеродных белков, что осуществляется в силу высокой перекрестной реактивности TCR. Тем не менее, риск аутоагрессивности сохраняется и для его ограничения требуются дополнительные механизмы, такие как контроль со стороны регуляторных Т-клеток.

При отрицательной селекции удаляются клоны, распознающие с высоким сродством антигены, представленные в тимусе. В связи с этим возникает вопрос, насколько набор антигенов, экспрессируемых в тимусе, является представительным для всего организма. Общеизвестно, что существуют органоспецифические антигены — белки, характерные для того или иного органа и выполняющие специфические функции. Из этого следует, что в популяции тимоцитов, прошедших отрицательную селекцию, должны сохраняться клоны, способные распознавать органоспецифические антигены других органов (не тимуса).

Однако такие клетки элиминируются при отрицательной селекции (если не полностью, то в значительной степени) благодаря эктопической экспрессии в тимусе небольших количеств органоспецифических антигенов. Этот процесс контролирует продукты гена AIRE(от Autoimmunity regulator). Белок, кодируемый геном AIRE, содержит домены, предназначенные для взаимодействия с ДНК (т.е. он является транскрипционным фактором), домены, ответственные за взаимодействие с ядерными рецепторами, а также 2 домена со структурой «цинковых пальцев» (zink finger). Механизмы действия белка AIRE неизвестны. Результат его активности — экспрессия генов органоспецифических антигенов различных органов (прежде всего эндокринных) в клетках мозговой зоны тимуса — эпителиальных, в меньшей степени — дендритных и В-лимфоцитах (редких, но тем не менее выявляемых в тимусе). Всего в тимусе экспрессируется 2000–3000 генов внетимусных белков, для экспрессии 500 из них доказана роль AIRE. Эта экспрессия мозаична: обычно в каждой клетке может экспрессироваться один из белков, причем каждый белок экспрессируется всего примерно в 100 клетках. В связи этим возникает вопрос, как столь незначительное количество антигена может обеспечить элиминацию аутореактивных клонов. Считают, что в этом принимают участие дендритные клетки, утилизировавшие продукты распада эпителиальных клеток или получившие антиген путем «откусывания» фрагментов эпителиальных клеток. О результативности такого механизма отрицательной селекции свидетельствует резкое возрастание аутоиммунных патологий при мутациях гена AIRE, ведущих к развитию синдрома APECED (Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, endodermal dystrophy— аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, энто-дермальная дистрофия).

На этапе отрицательной селекции гибнет почти 50% тимоцитов, прошедших положительную селекцию (около 5% от числа незрелых дважды положительных тимоцитов). Однако в действительности достаточно много аутоспецифических Т-клеток не элиминируется в процессе отрицательной селекции и пополняет пул зрелых Т-лимфоцитов, создавая угрозу ауто-агрессии. Для предотвращения этой угрозы необходимы дополнительные механизмы защиты в виде редактирования генов α-цепей TCR, индукции анергии и контроля иммунного ответа регуляторными Т-лимфоцитами.

Rh –конфликт при беременности. Меры профилактики.

Резус-конфликт — это гуморальный иммунный ответ резус-отрицательной матери на эритроцитарные антигены резус-положительного плода, при котором образуются антирезусные антитела.^[1] [2]

Эти антитела вызывают распад (гемолиз) красных кровяных телец (эритроцитов), что приводит к гемолитической желтухе новорождённых.

У плода могут быть выявлены увеличение печени, селезенки и сердца с помощью УЗИ, наблюдается анемия, в лёгких случаях — ретикулоцитоз, в более тяжелых —эритробластоз, желтуха. В наиболее тяжелых случаях развиваются водянка плода и отёчный синдром новорождённых, что может привести к мертворождению или смерти новорождённого.