Стероид-резистентті нефротикалық синдром

Стероид-резистентті НС ПЗ-мен 6 апта (максмум 8 апта) индукциялық курспен емдегеннен кейін, оған қоса метилпреднизолонды инфузиялағанда ремиссия болмаса, анықталады. СРНС балаларда бүйрек биопсия жасауға көрсеткіш (еске салайық, ересектерде НС-ң басталғанынан биопсия жасалады). Морфологиялық түрі фокальды-сегментарлы гломерулосклероз (ФСГС) (балаларда-ең жиі), мембраноздық нефропатия (МН) (жиі - ересектерде), осылармен қатар НС-ң себебі мембраналық-пролиферативті гломерулонефрит ГН (МПГН), тығыз депозит ауруы (ТДА) және т.б ГА болуы мүмкін.

3.2.2 Фокальды - сегментарлы гломерулосклероз (фсгс)

Соңғы бірнеше онжылдықтарда бүкіл әлемде ФСГС жиілігінің өсуі байқалады.

Морфологиялық көрінісі. Кейбір шумақтардың бөлек капилляр ілмектерінде склероздың (гиалиноздың) болуы тән. Сегментарлы склероз бір шумақта ғана табылса да, ФСГС диагнозын қою негізді. Алғашында өзгерістер юкстамедуллярлы шумақтарда болып, кейіннен бұл үрдіс бүкіл қыртысты қабатқа жайылады. Зақымдалған шумақтың бөлігі жиі Боумен қапшығымен бітіседі (синехия). ЭМ – да склерозсыз шумақтарда, подоциттер аяқшаларының фокальды тегістелуі анықталады, ал склерозданған аймақтарда ГБМ – да подоциттер болмауы мүмкін (ГБМ – дан подоциттердің жұлынып кетіп, өзекшелер ішіне түсуі). ГБМ «жабысқақ» болғандықтан көршілес жатқан капилляр ілмектеріне немесе Боумен қапшығына жабысады, бұл синехийлер мен капилляр ілмектерінің солидификациясын түзейді. ИГХ кезінде склерозданған аймақтарда IgM және С3 шөгуі байқалады.

Өзекшелік-интерстицилік кеңістіктің өзгерістері шумақтардың зақымдалу айқындылығына сәйкес келеді. Ұзақ ағымды ФСГС кезінде немесе оның ауыр түрлерінде өзекшелердің атрофиясы, интерстициальді фиброз, лимфогистиоцитарлы инфильтраттар, өзекшелерде және интерстицийде көпіршікті жасушалар, өзекшелік эпителийде протеинді (гиалинді) тамшылардың резорбциясы, артериолалардың гиалинозы анықталады. ФСГС – дың бірнеше түрлері ажыратылады:

1. Анықталмаған түрі (ФСГС – ды төменде көрсетілген түрлердің біріне жатқызу қиын болғанда);

2. Жасушалық түрі: зақымдалған бөліктерде эндотелиальді жасушалардың, моноциттердің пролиферациясы және нейтрофильді лейкоциттердің болуына байланысты көпжасушалық байқалады. Одан басқа гиалин және/немесе фибрин болуы мүмкін. Барлық көрініс фокальды-сегментарлы пролиферативті ГН-ке тән;

3. Коллабирлеуші түрі: подоциттердің бақыланбайтын пролиферациясымен түсіндірілетін шумақ ілмектерінің коллапсы (7А сурет);

4. Төбелік түрі: ағымы бойынша ең қолайлы, сегментарлы склероз, шумақтың өзекше жағындағы полюсінде орналасқан. Шумақтың жеке ілмектері өзекшеге салбырап тұрады (7В сурет);

5. Перихилярлы түрі: әкелуші артериоланың шумаққа енген жерінде склероз бен гиалиноздың болуы, артериоланың өзінде де аздаған гиалиноз байқалады. Артериалық гипертензия, семіздік және қант диабеті сияқты ауруларда екіншілік ФСГС ретінде дамиды;

6. Clq-нефропатиясы: ФСГС-бен бірге мезангийде диффузды және глобальді C1q депозиттерінің болуы.

7 сурет. Фокальды-сегментарлы гломерулосклероз

А. Коллабирлеуші түрі: бақыланбайтын подоциттер пролиферациясының нәтижесіндегі шумақ ілмектерінің коллапсы (оң жақта), Джонс бойынша х 100 күміс-метенамин. 15 жастағы ұл бала, нефротикалық + нефритикалық синдром.

В. Төбелік түрі, (сол жақта). Проксималды өзекшелер аймағына жақын жердегі капиллярлар ілмегінің солидификациясы, PASх400. Ұл бала Т., 7 жаста, нефротикалық синдром, стероид-резистентті түрі

ФСГС-дың патогенетикалық механизмдері.

ФСГС-дың идиопатиялық, екіншілік және генетикалық түрлерін ажыратады. Идиопатиялық түрінің негізінде МӨНС-ғы Т-жасушалық иммунитеттің бұзылысымен жүретін патогенетикалық механизм жатыр. Жеке шумақтардың сегментарлы склероздануын айналымдағы басқа факторлармен және трансформациялайтын β өсу факторын (TGF-β) және басқа да профибротикалық субстанциялардың жергілікті әсерімен байланыстырады. Шумақтарда гиперфильтрацияны тудырып, капиллярлардың зақымдалуына, олардың коллапс пен склерозына алып келетін протеинурияның маңызды роліне көңіл аудару керек. Подоциттердің, соның ішінде олардың митохондриальді дисфункциясының ролі маңызды. Одан басқа подоцитопения байқалуы мүмкін. Олар ангиотензин II және проапоптоздық цитокиндер әсерінен болатын апоптоз салдарынан, сонымен қатар ГБМ-дан «тірі» подоциттердің несеп кеңістігіне жұлынып кету салдарынан азаяды. Подоциттер жоғалған аймақтарда белок қарқынды түрде шығып, қапшығымен синехиялар (жабысу) дамиды. Бұл ФСГС-ке тән белгі және склероз бен капиллярлардың түсіп кету себептерінің бірі болып табылады.

Екіншілік ФСГС инфекциялар, жүйелі қабыну, аутоиммунды, лимфопролиферативті аурулар, ұзақ мерзімді артериалық гипертензия, рефлюкс - нефропатия салдарынан дамуы мүмкін. ФСГС - семіздікпен, басқа да метаболикалық бұзылыстармен, сонымен қатар қызмет атқарып тұрған бүйрек паренхимасы санының азаюымен жүретін кез келген жағдайлармен асқынуы мүмкін. Екіншілік ФСГС-ға гломеруломегалия тән, бірақ подоциттер аяқшаларының тегістелуі аздау болады.

Екіншілік ФСГС кез-келген гломерулопатияның үдемелі сатысы болуы мүмкін, бірақ идиопатиялық ФСГС-ға қарағанда біріншілік аурудың гистопатологиялық белгілері байқалуы тиіс. ФСГС-дың генетикалық түрлері төменде талқыланады.

Клиникалық көрінісі. ФСГС ең алдымен айқындылығы әртүрлі дәрежедегі протеинуриямен немесе айқын НС-мен көрінуі мүмкін. Ауру дебютінде НС ересектерге қарағанда, жиі балаларда кездеседі. Науқастардың 40-50%-да микрогематурия, ал біршама науқастарда (5%-ға дейін) макрогематурия көріністерімен көрінуі мүмкін. АГ балаларға қарағанда ересектерде біршама жиі анықталады. Науқастарды алғаш рет зерттегенде-ақ, біршамасында ШФЖ-ның төмендеуі анықталуы мүмкін. ФСГС-дың екіншілік түрлерінде нефротикалық деңгейдегі протеинурия және гипоальбуминемия болғанның өзінде ісінулер айтарлықтай сирек кездеседі (АИТВ-ассоцирленген және героинді нефропатия жағдайларынан басқасы).

Ағымы және болжамы. Емдеу шаралары жүргізілмеген жағдайда, ФСГС терминалды бүйрек жетіспеушілігіне (тБЖ) дейін үдейді. ФСГС-дың протеинуриялық түрінің болжамы салыстырмалы түрде қолайлылау. Ауру дебютінен бастап, оншақты жыл ішінде тБЖ дамуы мүмкін. Келесі факторлар ауру ағымының қолайсыз предикторлары болып табылады:

• персистенген (тұрақты) массивті протеинурия;

• ауруды анықтау кезінде бүйрек қызметі бұзылысының анықталуы;

• ФСГС-дың коллабирлеуші түрі 47%;

• жайылған зақымдалу (өзекшелер атрофиясы, 20%-дан аса склероз).

НС-мен жүретін ФСГС кезінде бүйрек қызметінің ұзақ мерзім бойы сақталуының елеулі предикторы толық (протеинурия 300 мг/тәул аз) немесе толық емес (протеинурия 2 г/тәул аз) ремиссиясияға қол жеткізу болып табылады. Ремиссияға қол жеткізген кезде, ФСГС-дың коллабирлеуші түрі бар науқастардың өзінде 5 жыл ішіндегі өміршеңдігі 100%-ды құрайды. Тұтас алғанда, ремиссияға қол жеткізген кезде 15%-дан аз науқастарда БСЖ-нің терминальді сатысы дамиды.

Балалардағы идиопатиялық ФСГС-дың ағымының ересектерден еш айырмашылығы жоқ; соған қарамастан ауру 12 жасқа дейін басталса, нәтижесі мен бүйрек өміршеңдігі жоғары болады.

Емі. Науқастың бүйрек қызметін неғұрлым ұзақ мерзім бойы сақтап, НС-ның белсенді көріністерін жою – ФСГС емінің басты мақсаты болып табылады. Протеинурия тәулігіне 2 г-нан аз болса, салыстырмалы түрде аурудың ағымы қолайлы болады.

ФСГС кезінде спонтанды ремиссиялар сирек болатындықтан, НС-ның болуы, ол толық емес болса да, иммуносупрессорлы терапияны жүргізуге көрсеткіш болып табылады, ал персистенген НС сөзсіз аурудың тез үдеуіне алып келеді.

• Лимфоциттер және қабынулық цитокиндердің белсенділігі мен пролиферациясын басатын көп иммуносупрессивті препараттар синтетикалық ГКС, алкилдеуші агенттер, циклоспорин А, соңғы жылдары — такролимус, микофенол қышқылының препараттары қолданылады;

• плазмаферез және иммуноадсорбция әдістерімен протеинурияны тудыратын айналымдағы факторларды жою;

• Ангиотензин айналдырушы ферменттер ингибиторлары (ААФи) және ангиотензин рецепторларының блокаторларымен (АРБ) ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) тежелуі. Бұл препараттар аурудың иммундық емес механизмдеріне әсер етіп, антигипертензивті, антипротеинуриялық және антисклеротикалық әсер көрсетеді.

1. Глюкокортикостероидтар (ГКС) ФСГС-дың көптеген жағдайларында көмектеспейді. ФСГС-дың идиопатиялық түрінде 15-20%-да ересектерге қарағанда балаларда толық немесе толық емес ремиссия туғызады. Кейбір жағдайларда ГКС-мен басылатын стероид тәуелділік пен жиі рецидивтер байқалады. Дегенмен, стероидтардың әсерінен дамитын көптеген жанама әсерлер мен дамитын резистенттілік, басқа да емдеу әдістерін іздестіруге мәжбүр етеді.

2. Алкилдеуші агенттер. ФСГС кезінде циклофосфамид пен хлорамбуцилді қолданудың эффективтілігі жоғары емес. Алайда, ФСГС-дың төбелік түрінде кейбір науқастарда оң нәтиже берген. ЦсА-ны қолдануға қарсы көрсеткіштер болғанда (гиперкреатининемия, гиперкалиемия және т.б. жанама әсерлері) ЦФ-пен емдеу қарастырылады. Mendosa әдісі (метилпреднизолонды тамыр ішіне + преднизолонды пероральді + ұзақ мерзімді ЦФ-пен емдеу әдісі) қазіргі таңда қолданылмайды.

3. Циклоспорин А - ФСГС-ды емдеуде ең бірінші таңдаулы препарат болып табылады. Циклоспорин А (ЦсА), кальциневрин антагонисті болып табылады, оның әсер ету механизмінің қорытындысы мынада: ЦсА NF-kв тежейді, ол өз кезегінде IL-2 секрециясын, Т-лимфоциттердің моноклоналды пролиферациясын және олардың цитокин синтездеуін тежейді. Одан басқа шумақтың әкелуші артериоласын қысады, сол арқылы ГБМ-ның белок өткізгіштігін төмендетеді, яғни протеинурияны иммундық супрессияға байланыссыз әсермен де төмендете алады. ЦсА-мен емдеу 3-5 мг/кг/тәул мөлшері күніне 2 рет, минимум 4-6 ай ұзақтықта жүргізіледі. (KDIGO 2012). Ремиссияға қол жеткізген сәттен бастап, ЦсА-ны 12 айдан кем емес уақыт аралығында мөлшерін төмендете отырып жалғастырады. Метилпреднизолонмен пульс-терапия өткізіп, кейіннен стероидтар мен ЦсА-ны пероральді бірге қосып тағайындау ең тиімді емдеу әдісі болып табылады. Бұл кезде ремиссияның жиілігі 80%-ға жетеді. ФСГС кезінде ЦсА-ны қолдану, препараттың нефротоксикалық әсері: емдеу кезінде қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы, АГ дамуы, морфологиялық зерттегенде – бүйрек өзекшелерінің атрофия ошақтары, интерстиций фиброзының күшеюі, артериолосклероз болса шектеледі. Бұл кезде клиникалық тұрғыда бүйрек қызметі сақталуы мүмкін. Ем басталар алдында бүйрек қызметі бұзылысы (креатинин жоғарылауы) болса және шумақтар мен интерстицийде жайылған склероздық өзгерістері болған жағдайда, сонымен қатар ЦсА мөлшері >5,5 мг/кг/тәул жоғары болса, оның токсикалық әсері өте айқын болады.

4. Такролимус. ФСГС кезінде такролимус (FK506) пен ЦсА-ның әсер ету механизмі ұқсас болып келеді, бірақ такролимустың нефротоксикалық әсері төмендеу. Науқастардың кейбіреуінде ғана ремиссия беруі мүмкін, бірақ басқа ем түріне - ГКС және ЦсА-ға резистентті науқастардың барлығында ремиссия бола бермейді.

5. Мофетил микофенолат. ММФ-тің нефротоксикалығының болмауы ерекшелендіреді. ММФ лимфоциттер мен моноциттер пролиферациясын тежейтін, эндотелиальді жасушаларға белсенді лимфоциттердің адгезиясын бұзатын селективті иммуносупрессант болып табылады. Әртүрлі гломерулопатиялары бар, соның ішінде ФСГС бар науқастарда ММФ-ті стероидтар мен ААФи-рын бірге тағайындауының пайдасы жайлы мәліметтер бар. KDIGO (2012) ФСГС бар науқастарда ЦсА-ны көтере алмаушылық кезінде ММФ және дексаметазонның үлкен мөлшерлерін қолдануды ұсынады.

6. Плазмаферез және иммуноадсорбция. ФСГС трансплантатқа қайта оралған жағдайда плазмаферез бен иммуноадсорбция қолданылады. Олардың нәтижесін айналымдағы «ФСГС факторының» элиминациясымен байланыстырады. Соңғы жылдарда ФСГС, басқа да гломерулопатиялармен байланысты иммунды супрессорлы емге резистентті біріншілік НС-ды емдеу кезінде бұл әдістерді қолдану үшін әрекет жасалуда.

7. РААЖ тежегіштері иммуносупрессивті ем қабылдайтын немесе қабылдамайтын ФСГС бар науқастарда қолданылады. Олардың әсер ету механизмі ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесін (РААЖ) тежеумен байланысты, олар тек жүйелі артериялық қан қысымының ғана емес, шумақтардағы перфузиялық қысымның төмендеуіне алып келеді, осының әсерінен протеинурия да азаяды, және гемодинамикалық әсерге байланыссыз, ангиотензиннің тікелей подоциттерге әсерін тежеуде протеинурияны азайтады. Бұдан басқа, ангиотензин II (AT II) просклеротикалық белсенділікпен көрінеді. Жоғарыда аталған препараттар тобы антисклеротикалық, нефропротективті әсер көрсетеді.

8. Бүйрек трансплантатына ФСГС-дың қайта оралуы 30% жағдайда кездеседі. Трансплантатта дамитын ФСГС - комбинацияланған МП-мен пульс және плазмафарезбен қарқынды ем жүргізуді талап етеді.

Клиникалық жағдай №1. Г., 6 жастағы ұл бала, 1 жылдан бері ауырады. Дебютте ісінулерсіз толық емес нефротикалық синдром, протеинурия 2,8г/л, ЭТЖ 28мм/сағ. Тұрғылықты жерінде преднизолонмен 40 мг/тәу 8 апта бойы емделді, ремиссияға емдеудің тек алтыншы аптасында жетті. I рецидив ПЗ дозасын 10мг/48 сағ. дейін азайтқанда және пневмония фонында дамыды. Преднизолонның терапиялық индукциялық емі және 2 рет метилпреднизолонмен пульс-терапия әсер етпеді, 6,6 г/л протеинурия сақталып тұрды.

Түскен кезде балада анасаркамен бірге НС өршуі байқалған, АҚҚ 110/80 мм.с.б., шамалы экзогенді гиперкортицизм, ШФЖ 31 мл/мин, ЭТЖ 74 мм/сағ, гипохромды анемия, протеинурия 8,5 г/тәу және эритроцитурия 20-22 к/а. Сол бүйректің пункциялық биопсиясы өткізілді.

Сәулелі микроскопта қарағанда препаратта 16 шумақ, оның төртеуінде (25%) шумақтың тубулярлы полюсіндегі капиллярлар торының склерозы, склероз аймағында көпіршікті жасушалар. Басқа 2 шумақта жеңіл мезангиалды пролиферация. 3 шумақтың өлшемі ұлғайған. Қалған шумақтар өзгермеген. Өзекшелер – диффузды дегенеративті өзгерістер, жеңіл атрофия. Интерстиций – жеңіл фокальді фиброз. Артериялар және артериолалар өзгермеген (8А сурет).

А В

8 сурет. 6 жастағы Г. балада фокальді-сегментарлы гломерулосклероздың төбелік түрі

А – Шумақ капиллярлары қуысының сегментарлы окклюзиясы, мезангиалды матрикс ұлғайған және гиалиноз. Проксимальды өзекшеге өтетін жерінде Боумен қапшығына адгезияланған. ШИК-реакция х250

В – Подоцит аяқшаларының жаппай тегістелуі.

Электронды микроскоп х4000

Иммунофлюоресцентті зерттеуде мезангийде және капиллярлар торының шет жақтарында IgM, С3 жарықтануы байқалды 2+.

Электронды микроскопта подоциттің кіші аяқшаларының жаппай тегістелуі байқалады (8В сурет). Иммундыкешенді типтес депозиттер жоқ. Капиллярдың базальды мембранасы қалыңдамаған. Проксимальды өзекшеге өтетін жерінде капиллярлар торының сегментарлы склероз ошақтары бар. Интерстицийде көпіршікті жасушалар бар.

Морфологиялық тұжырым: Фокальды сегментарлы гломерулосклероз, төбелік түрі.

Клиникалық-морфологиялық диагноз: Стероид-резистентті нефротикалық синдром, белсенді фазасы, с фокальді-сегментарлы гломерулосклерозбен, төбелік түрімен. Бүйректің созылмалы ауруы, I сатысы.

_{Еміне күшейтілген емдеу сызбасы қосылды: циклоспорин А (Сандиммун Неорал) 150 мг/м2/тәу терапиялық дозада, преднизолон 20/48 сағ. Емдеу фонында 2 айдан кейін 1 жыл бойы нефротикалық синдромның толық ремиссиясы байқалды. Кейіннен ЦсА мөлшерінің жеткіліксіздігі салдарынан нефротикалық синдромның рецидивтері жылына 1 рет байқалды, ол МП пульстарымен және ЦсА мөлшерінің жоғарылатуымен емделді.}

Осы кезде толық ремиссияға қол жеткізді. Соңғы жеті жылда аз мөлшерде ЦсА + ММФ және ААФт қабылдап жүр. ЦсА-ны ұзақ қабылдауына байланысты ауру басталғаннан 10 жылдан кейінбүйрек биопсиясы жасалды: ЦсА-токсикалылығы анықталмады. Қазіргі уақытта ШФЖ 150 мл/мин, науқас НС-ң толық ремиссиясында.