Глава № 3 хронический миелолейкоз (хмл)

Миелопролиферативные заболевания. Под этим собирательным названием понимается группа опухолей системы крови - хронических лейкозов, которые возникают на уровне ранних предшественников миелопоэза, все потомство которых - гранулоциты, моноциты, эритрокариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) принадлежат к опухолевому клону. При этих лейкозах в большинстве случаев безграничная пролиферация касается преимущественно одного или двух ростков, хотя может быть и трехростковая пролиферация - панмиелоз. При хронических лейкозах клеточный субстрат представлен зрелыми дифференцированными клетками крови.

Основные заболевания в этой группе: хронический миелолейкоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз.

ХМЛ - опухоль, возникающая из ранних клеток предшественников гемопоэза (полипотентной стволовой клетки), которые дифференцируются до зрелых форм. Это первый вид лейкоза, у которого микроскопическое описание клеток было дано еще в 1839 году. ХМЛ занимает 5 место в структуре заболеваемости гемобластозами, на 100 тыс. населения 1,0 - 1,7 случаев. Пик заболеваемости отмечается в 40 - 50 лет.

Этиология и патогенез

В настоящее время наиболее доказанной и общепризнанной является опухолевая природа лейкозов, так как есть общие закономерности:

- нарушение способности клетки к дифференцировке, вплоть до полного ее торможения;

- морфологический атипизм клеток;

- наличие общих закономерностей, обьединяющих лейкозы и опухоли;

ХМЛ - это первое заболевание системы крови, при котором были выявлены специфические изменения хромосомы и обусловленная этим активация протоонкогенов. Обнаружение P. Nowel и D. Hunderford (1960) специфического хромосомного маркера - филадельфийский хромосомы (Ph’) безусловно явилось одним из самых выдающихся открытий ХХ века в области биологии и медицины, так как была доказана связь ХМЛ с определенными изменениями в ядре клетки. Ph’ - хромосома образуется в результате транслокации большей части длинного плеча 22 хромосомы на 9 хромосому. Одновременно небольшой участок длинного плеча 9 хромосомы перемещается на 22 хромосому. Имеет место взаимная транслокация t (9;22). Хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом - Ph’ хромосома присутствует во всех клетках крови и костного мозга при ХМЛ. У 5-8% больных определяются другие вариационные транслокации. Было установлено, что человеческий клеточный протоонкоген (c-abl ) локализованный в дистальном отделе плеча 9 хромосомы перемещается на длинное плечо 22 хромосомы, в тот участок, который в данной хромосоме является местом разрыва. При этом (c – abl) онкоген своим проксимальным концом соединяется с дистальным концом укороченного плеча 22 хромосомы, содержащей большую часть M-BCR гена. В результате таких перестроек происходит активация протоонкогенов, и в месте поломки образуется новый, не встречающийся в норме химерный ген BCR/ABL. Активация различных участков генов ABL и BCR запускает цепь событий в клетках, что приводит к росту клеточной пролиферации, митогенной активности клеток, нарушению адгезии клеток к строме, ингибирование апоптоза, возникновению нестабильности генома клетки. Наиболее часто из геномных изменений встречается: вторая Ph’ - хромосома, изохромосома 17а, трисомия 8. И в ходе заболевания происходит перестройка гена р53 (30%).

В качестве причинного фактора, влияющего на заболеваемость ХМЛ, рассматриваются:

1. облучение (0,1-0,2 Гр);

2. ионизирующая радиация;

3. лучевая терапия;

4. химические вещества и цитстатики;

Классификация ХМЛ (ВОЗ, 2003г)

Представитель миелопролиферативных болезней «хронический миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой» (Ph’).

В клиническом течении ХМЛ выделяют 3 фазы:

1. хроническую;

2. прогрессирующую;

3. бластный криз;

Хроническая фаза ХМЛ:

1. увеличение селезенки и/или печени;

2. лейкоцитов в крови >80*109/л;

3. лейкоцитарный сдвиг влево, миелобласты +, промиелоцитов >4%;

4. общая клеточность костного мозга >350*10⁹;

5. общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге >8%;

6. содержание клеток нейтрофильного ряда + бласты в костном мозге >85%;

7. эозинофилы и базофилы в костном мозге > 6,5%;

8. эритроидный ряд в костном мозге <5%;

9. активность щелочной фосфатазы периферической крови не более 20% от нормы при коэффициенте 0.25.

10. в трепанбиоптате гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитов.

Прогрессирующая фаза ХМЛ. (ВОЗ, 2002г)

Наличие одного из следующих признаков:

1. бластный клетки в периферической крови или костном мозге 10 – 19%;

2. содержание базофилов в периферической крови не менее 20%;

3. персистирующие тромбоциты <100*10⁹/л >1000*10⁹/л;

4. нарастающая спленомегалия, увеличение лейкоцитоза не отвечающего на лечение;

5. обнаружение хромосомных аномалий.

Бластный криз ХМЛ

1. увеличение бластных клеток в крови или костном мозге до 20% и более;

2. экстрамедуллярные бластные пролифераты;

3. крупные скопления бластных клеток в костном мозге;

Выделяют 2 гистологических варианта ХМЛ.

I.Гранулоцитарный (ГВ);

II. Гранулоцитарно-мегакариоцитарный (ГМВ);

Морфологическая оценка гистологических структур костного мозга (ВОЗ):

Выделяют атипичный миелоидный лейкоз;

Поражаются клетки нейтрофильного ряда, отсутствие транслокации BCR/ABL.

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания отличается многообразием. Характерным признаком ХМЛ является увеличение печени и селезенки. Иногда больные отмечают дискомфорт в животе, неприятные ощущения в правом или левом подреберье. В ряде случаев гепатоспленомегалия является находкой при обследовании по случаю оформления санаторно-курортного лечения, прохождения медицинской комиссии. В этот период в анализе крови можно выявить нейтрофильный лейкоцитоз и очень важно правильно интерпретировать данные изменения с подтверждением УЗИ диагностикой.

Спленомегалия при ХМЛ объясняется несколькими факторами:

1. лейкозной инфильтрацией органа;

2. возможным развитием миелофиброза;

3. повреждение селезенки, связанное с гепатитами (трансфузионными); циррозом с портальной гипертензией, токсическим действием цитостатиков;

4. возможными инфарктами селезенки.

Изменения в сердечнососудистой системе проявляют себя одышкой, сердцебиениями, болями и чувством тяжести. Все эти явления усугубляются во время химиотерапии.

Органы дыхания при ХМЛ поражаются часто. Изменения носят специфический и неспецифический характер. Часто развиваются пневмонии и бронхиты, как следствие недостаточности (количественной и функциональной) фагоцитирующих и иммунокомпетентных клеток, приводящее к нарушению взаимодействия между лимфоцитами и нейтрофилами. Природа воспалительных процессов: бактериальная, вирусная, грибковая. Ситуацию усугубляет мощная цитостатическая терапия.

Изменения в желудочно-кишечном тракте наблюдаются всегда в процессе заболевания. Может выявляться гипоацидное состояние желудка и ферментативная недостаточность поджелудочной железы. Больных беспокоит снижение аппетита, тошнота, рвота, снижение массы тела. Возможны кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения.

Поражение нервной системы выявляется при прогрессировании заболевания, происходит лейкемоидная инфильтрация бластными клетками оболочек головного и спинного мозга, нервных стволов и сплетений. Во всех случаях проводится спинномозговая пункция. При исследовании клеток пунктата выявляется аналогия с костномозговыми клетками.

Нарушения кроветворения являются ведущими признаками ХМЛ. Выявляется лейкоцитоз, степень увеличения которого может быть умеренной

(20-50х10 ⁹/л) в начале заболевания и весьма значительной

(300-600 х10 ⁹/л) по мере развития заболевания без адекватного лечения. Изменения наблюдаются в лейкоцитарной формуле: увеличение числа гранулоцитов до 90%, появление их незрелых форм (миелоцитов, метамиелоцитов, промиелоцитов и даже бластов). Увеличивается количество эозинофилов и базофилов. Число лимфоцитов уменьшается. Определяется уровень активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, пероксидазы, содержания липидов и PAS - положительного вещества в зрелых клетках нейтрофильного ряда периферической крови и костного мозга. Выявляются повышенные показатели содержания липидов, полисахаридов, активности пероксидазы.

Уровень гемоглобина у больных ХМЛ длительно остается нормальным. Число тромбоцитов в большинстве случаев (75%) может увеличиваться до значительных цифр (500-600 x 10 ⁹/л)

Пунктат костного мозга представлен увеличенным количеством миелокариоцитов, в основном за счет незрелых форм гранулоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов. Клеточность костного мозга повышена. Относительное количество клеток эритроидного ряда либо слегка снижено, либо нормальное. Содержание мегакариоцитов в пунктате, как правило, повышено.

Прогрессирующую фазу заболевания можно выделить у 70-80% больных. Это фаза является началом бластной трансформации, что отражается в показателях периферической крови. Наблюдается прогрессирующая нормохромная анемия, рефрактерная к проводимому лечению. Наблюдается «омоложение» лейкоцитарной формулы, число бластов возрастает свыше 10%. Увеличивается число эозинофилов и базофилов. Значительные колебания в числе тромбоцитов (0т 20-30 до 800 х10 ⁹/л). При выраженной тромбоцитопении развивается ДВС-синдром со всеми осложнениями.

Фаза бластного криза (БК) характеризуется увеличением бластов в периферической крови свыше 20%. Морфология клеток меняется по мере прогрессирования заболевания: нарастает аплазия, размеры клеток увеличиваются, меняется структура ядра. Часто наблюдается развитие ДВС-синдрома с выраженным геморрагическим синдромом и нарушением микроциркуляции в органах. Имеет место, как правило, метастазирование бластных элементов не только в печень, селезенку, но и в лимфатические узлы, кожу, молочные железы, кости скелета, плевру, желудочно-кишечный тракт.

Ведущие признаки ХМЛ

Нарушение кроветворения:

1. Лейкоцитоз 20-50х10⁹/л  600х10⁹/л;

2. Увеличение гранулоцитов до 90% - миелоциты, метамиелоциты, промиелоциты;

3. Увеличение базофилов + эозинофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация);

4. Снижение лимфоцитов;

5. Уменьшение активности ЩФ, пероксидазы,

PAS-положительные вещества в зрелых клетках нейтрофильного ряда. ЩФ увеличена при БК или инфекциях.

В хроническую фазу Hb в норме и только при высоком лейкоцитозе снижается. Повышено СОЭ. Тромбоцитоз более 800х10⁹/л.

Пункция грудины и трепанобиопсия обязательны.

У больных с хронической формой в клеточном составе костномозговых лакун преобладают элементы гранулоцитарного ряда различной степени зрелости и небольшие скопления клеток эритроидного ряда. Много мегакариоцитов, эозинофильных миелоцитов.

При БК регистрируется тотальная инфильтрация костномозговых лакун бластными клетками. Происходит выход бластных элементов за пределы костного мозга (селезенка, печень, лимфоузлы).

Дифференциальный диагноз ХМЛ проводится с идиопатическим миелофиброзом.

Лечение ХМЛ

Терапия больных ХМЛ в зависимости от стадии имеет особенности. Для оценки эффективности проводимого лечения используются следующие критерии: