Критерии эффективности цитостатической терапии мм

Фазы:

1. Молекулярная полная ремиссия. Полное отсутствие в костномозговом пунктате опухолевых миеломных клеток, подтвержденное чувствительными молекулярными методами.

2. Полная клинико-гематологическая ремиссия - 5% и менее плазматических клеток нормальной морфологии в пунктате костного мозга, полученного не ранее, чем через месяц после завершения химиотерапии, и отсутствие моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и (или) моче.

3. Очень хорошая частичная ремиссия - более чем на 90% снижение уровня парапротеина (патологического иммуноглобулина) в сыворотке крови или мочи.

4. Частичная клинико-гематологическая ремиссия - 5% и менее плазматических клеток, на 50% уменьшение уровня иммуноглобулина и\или на 75% уменьшение уровня белка Бенс-Джонса.

5. Частичный ответ (минимальный ответ\ремиссия) - 5% и менее плазматических клеток, снижение уровня моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и белка Бенс-Джонса в моче менее 50%(не менее чем на 25%)

6. Стабилизация процесса\фаза плато - стабилизация параметров болезни (включая число и размера костных деструкций), умеренное снижение уровня моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и белка Бенс-Джонса в моче на фоне не менее 3 циклов химиотерапии.

7. Резистентность - отсутствие уменьшения в сыворотке крови моноклонального иммуноглобулина или белка Бенс-Джонса в моче

8. Прогрессирование болезни ( рецидив) - появление моноклонального иммуноглобулина, на 25% увеличение его уровня, появление новых очагов деструкции в костях скелета .

В связи с тем, что множественная миелома характеризуется как генерализованное опухолевое заболевание, то в качестве основного метода ее лечения используется химиотерапия.

Химиотерапия

Комбинация цитостатических препаратов	Схема
	Название препарата и доза	Пути введения	Дни введения
Больным в возрасте < 70 лет
ЦМВП (СMVP) ВЦМП (VCMP)	Циклофосфан 5 мг/кг Мелфалан 0,15 мг/кг Винкристин 1,5 мг Преднизолон 0,8 мг/кг (интервал 4-8 недель) Винкристин 1,4 мг/м2 Циклофосфан 400 мг/м2 Мелфалан 7,5 мг/м2 Преднизолон 7,5 мг/м2 ( интервал 3 недели)	в/в внутрь в\в внутрь в/в в/в внутрь внутрь	1-10 1-5 1 и 8 1-10 1 1 1-4 1-4
Больным в возрасте > 70
МЦВП ( MCVP) МП ( MP) МОССА	Мелфалан 5мг/м2 Циклофосфан 100 мг/м2 Винкристин 1 мг Преднизолон 60 мг/м2 (интервал 3 недели) Мелфалан 9-12 мг/м2 Преднизолон 1 мг/кг (интервал 4 недели) Мелфалан 0,25 мг/кг Винкристин 0,03 мг/кг Циклофосфан 10 мг/кг Ломустин (CCNU-СИИНУ) 40 мг Метилпреднизолон 0,8 мг\кг (интервал 4 недели)	Внутрь в/в в/в внутрь в/в внутрь внутрь в/в в/в внутрь внутрь	1-4 1-4 1 1-4 1-4 1-4 1-4 1 1 1 1-7

Программа химиотерапии резистентных и агрессивных форм ММ

АРА-ЦОП (APA-COP) М-2 (вариант) VBMCP (M-2) (вариант) ЦОП+М (СОР+М) ВАД (VAD) ВАМП (VAMP) Монотерапия средними дозами Мелфалана ММП (MMP) ЦВАД (CVAD)

Цитозар 150 мг/м Циклофосфан 600 мг/м Винкристин 1,4 мг/м Преднизолон 30 мг/м (интервал 3 недели) Мелфалан 0,25 мг/кг Циклофосфан 10 мг/кг Белустин (CCNU) 40 мг Винкристин 0,03 мг/кг Преднизолон 0,8 мг/кг Преднизолон 0,7 мг/кг Винкристин 1,2 мг/м BCNU (Кармустин, Бикну) 20 мг/м Мелфалан 8 мг/м Циклофосфан 400 мг/м Преднизолон 40 мг/м (интервал 4 недели) Циклофосфан 600 мг/м Винкристин 1 мг/м Мелфалан 10 мг/м Преднизолон 40 мг/м (интервал 4-8 недель) Винкристин 0,4 мг Адриамицин (рубоцин, доксолем) 9 мг/м Оба препарата в виде постоянных инфузий через раздельные катетеры с помощью дозаторов для введения лекарственных препаратов Дексаметазон 40 мг/м (интервал 4 недели) Винкристин 0,4 мг Адриамицин 9 мг/м Оба препарата вводятся параллельно и непрерывно Метилпреднизолон 1,0 г/м (интервал 4 недели) Мелфалан 25-30 мг/м (интервал 4 недели) Мелфалан 25 мг/м Метилпренизолон 60 мг/м (интервал 4 недели) Винкристин 0,4 мг Адриамицин 7 мг/м (оба препарата вводятся так же по схеме ВАД) Циклофосфамид 120 мг/м Дексаметазон 40 мг/м (интервал 3 недели)

в/в в/в в/в внутрь внутрь в/в внутрь в/в внутрь внутрь в/в в/в внутрь в/в внутрь в/в в/в внутрь внутрь в/в в/в внутрь в/в в/в в/в через инфузомат в/в в/в в/в в/в в/в в/в внутрь

1-й и 8-й 1-й и 8-й 1-й и 8-й 1-8 1-4 1 1 1 1-7 8-14 1-й 1-й 1, 4 1 1-7 1-й и8-й 1-й 8-й 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 1-14 1-4 1-4 1-4, 9-12, 17-20 1-4 1-4 1-4 1-й 1-й 1-7 1-4 1-4 1-4 1-4

Один из эффективных методов лечения множественной миеломы считается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Высокодозная химиотерапия с использованием трансплантации аллогенных стволовых клеток в настоящее время является методом выбора, в том числе и для больных множественной миеломой.

Для лечения солитарной плазмоцитомы при отсутствии парапротеина используют лучевую терапию в суммарной дозе 45-50 Гр в течение 4-5 недель. Положительный ответ достигается у 90% пациентов. При этом рекомендуется каждые 3 месяца проводить исследование на уровень моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови.

Ситуационная задача

Больная К. 1946 года рождения

Жалобы при поступлении: На общую слабость, головокружения, интенсивные боли в костях (поясничном отделе позвоночника, рёбрах), ограничение объёма движений вследствие болевого синдрома.

Анамнез заболевания: Болевой синдром в позвоночнике с осени 2008 года. За медпомощью не обращалась. Ухудшение в состоянии с января 2009 года - нарастание болевого синдрома, слабость. При обследовании по месту жительства выявлено снижение гемоглобина и ускорение СОЭ, повышение уровня мочевины и креатинина. Осмотрена гематологом, в миелограмме: инфильтрация КМ плазматическими клетками до 58%. Для дообследования с целью стадирования и лечения госпитализирована в отделение гематологии ККБ №2.

Анамнез жизни и сопутствующие заболевания:

Аллергическая реакция на новокаин, лидокаин.

Трансфузионный анамнез - ранее гемотрансфузий не было.

Прочие заболевания: простудные. ГБ, СД.

Вредные привычки отрицает.

Гинекологический анамнез - менопауза.

Объективный статус: состояние тяжёлое за счёт сочетания анемического, остеодеструктивного синдрома и интоксикации. Кожный покров и видимые слизистые бледные, чистые. Периферические лимфоузлы диаметром до 0,8 см, эластичные, безболезненные. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 78 уд/минуту, АД 120 и 80 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный, печень у края рёберной дуги, селезёнка не пальпируется. Стул, мочеиспускание без особенностей.

Обследование:

Группа крови - А (II) Rh (+); ЭДС- отр; сахар крови – 4,1; ВИЧ – отр;

HbsAg – отр.

Гемограмма:

Показатели	4.05	13.05	28.05	1.06	8.06
Гемоглобин	83	80	72	73	86
Лейкоциты	3,5	4,1	1,0	6,0	7,3
Эритроциты	2,51	2,38	2,21		2,73
Тромбоциты	120	ПО	100	190	220
СОЭ	73	55	64		46
Э	0	0	0		0
П	4	2	12		10
С	55	89	33		73
Л	40	8	9		15
М	1	1	6		2
Rt
Другие:	ан +	ми 1			ан +

Биохимический анализ крови:

Показатели	4.05	13.05	18.05	21.05	28.05	8.06
Билир прямой	15,3	13.1	13,1	13,1	13,1	13,1
АЛТ	59	134	48	30	28	23
ACT	44	121	36	25	15	18
Мочевина	6,4	14,4	10,9	10,6	7,3	8,2
Креатинин	81	162	126	121	85	87
Тимоловая	1,5		1,5		1.5	1,5
Общий белок	74,5				70,7	69,3
ЛДГ	555				428
Мочевая кислота	258
ЩФ						758
Калий	4,44			5,64	4,95	5,11
Кальций	1,17			1,25	1,08	1,05
Натрий	149,8			143,2	148.8	145.2

Общий анализ мочи:

Показатели	4.05.09	13.05.09	28.05.09	8.06.09
Цвет	жёлт	с/жёлт	жёлт	с/жёлт
Прозрачность	полн	полн	полн	полн
Реакция	нейтр	нейтр	кис л	щел
Плотность	1010	1014	1015	1005
Белок	0,99	0,066	0,033	нет
Сахар	нет	нет	нет	нет
Эпителий	3-5	2-4	1-2	3-5
Лейкоциты	11-13	6-8	7-10	6-8
Эритроциты	ед
Фосфаты
Цилинды гиал	4-6

Кал на я/гл.(5.05.09): - отр

Гемостазиограмма:

Показатели	4.05.09	28.05.09
УИА		17"
АПТВ	35"	33"
ПВ	17"	15"
Фибриноген	8,8	4,8
Этаноловый тест	Полож	Отр
РФМК-ТЕСТ		19
ХП-а завис лизис		8'
Спонтанный лизис		210'

Показатели	6.05.09
Суточный диурез	1800 мл
Мин диурез	1,25 мл
Креатинин крови	84 мкм/л
Креатинин мочи	56 м км л/л
Реабсорбция	98,5 %
Клубочковая фильтрация	83,3 мл/мин
Белок	0,616 г/л
СПБ	1108 мг/сут

Проба Реберга и суточная потеря белка с мочой:

Общий белок и фракции
Показатели	2.04.09 (кровь)	8.05.09 (моча)
Общий белок	70,6
Альбумины	56,7	8,9
а1 глобулины	4,9	2,4
а2 глобулины	13,0	1,7
3 глобулины	13,3	2,3
М – градиент		77,0
Y глобулины	12,12	7,74

Гликемия:

Показатели	5.05	8.05	10.05	11.05	14.05	18.05	28.05	1.06	4.06	8.06
	4,8	5,7		6,6	5,6	4,7	4,7	5,5	6,0	4,8
1200	5,5	8,3	5,2	2,7	3,6	6,1	4,9	4,3	4,8	3,9
1600	7,7	2,6	4,7	6,0	8,3	6,4	4,3	4,7	6,1	5,0
2000	6,2	7,0	10,1	7,1	9,8	6,2	5,6	7.2	9,2	7,0

ЭКГ:

4.05.09 - Синусовый ритм с ЧСС 70 ударов в минуту. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Диффузные изменения миокарда.

15.05.09 — Синусовый ритм с ЧСС 79 ударов в минуту. Уменьшились диффузные изменения миокарда.

Рентгенологические, эндоскопические и ультразвуковые исследования, консультации специалистов:

1. Рентгенография ОГП в 2-х проекциях от 24.03.09 - Лёгочные поля прозрачны, без очаговых, инфильтративных теней. Корни структурны, не расширены. Выраженный диффузный остеопороз всех видимых костей (ключицы, рёбра, позвоночник). В лопатках на фоне остеопороза прослеживаются очаги разрежения. Имеет патологический перелом заднего отрезка VI ребра справа. Тень средостения не смещена. Синусы, диафрагма без особенностей.

2. Рентгенография черепа в 2-х проекциях от 27.03.09 - Форма, размеры черепа обычные. Костная структура разрежена, в костях свода множественные мелкие деструкции до 3-5 мм в диаметре. Турецкое седло 14 х 10 мм, спинка резко поротична. Видимые пазухи прозрачные. Субтотальная адентия.

3. Рентгенография грудного отдела позвоночника в 2-х проекциях от 27.03.09 - Кифоз усилен. Межпозвонковые диски неравномерно сужены. Субхондральный склероз замыкательных пластинок тел. Краевые остеофиты, наиболее выражены по передней поверхности Th₈. Костная структура позвонков разрежена, деформация тел не выражена, деструкции нет. Заключение: Остеопороз ¥1—111 ст. Остеохондроз грудного отдела III ст. Спондилёз Th₈ - Th|₀ сегмента.

4. Рентгенография костей таза от 27.03.09 - На фоне выраженного остеопороза тазовых, бедренных костей, крестца определяются множественные очаги разрежения размерами до 3-7 мм в диаметре. В тазобедренных суставах суставные щели сужены до 3 мм, субхондральный склероз с двух сторон. Остеофиты не выражены. Экзостозы по вертелам бедренных костей, крыльям подвздошных. В проекции малого таза имеется неоднородное образование с обызвествлением по типу скорлупы. Заключение: Остеопороз III ст., множественные остеодеструкции. Артроз тазобедренных суставов II ст. с двух сторон. Обызвествлённый миоматозный узел.

5. Рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника в 2-х проекциях от 22.05.09. Лордоз выпрямлен в верхнем отделе, сглажен в нижнем. Костная структура видимых позвонков, рёбер значительно разрежена. В Х-ХП рёбрах с двух сторон прослеживаются кистовидные просветления. Имеется клиновидная деформация L,, Li за счёт вдавления краниальных пластинок. Резко сужен межпозвонковый диск L₅ – S₁, имеется субхондральный склероз прилежащих замыкательных пластинок, краевые остеофиты. В дугоотростчатых суставах субхондральный склероз, сужение суставных щелей, более выраженное на уровне L₃ – S₁. Заключение: Диффузный остеопороз IV ст. Компрессионные переломы L₁, L₃. Остеохондроз IV ст. Артроз дугоотростчатых суставов. Множественные остеодеструкции в Х-ХП рёбрах.

6. Консультация инфекциониста от 8.06.09 - Герпетическая инфекция, распространённая форма. Рекомендовано: таб. Ацикловир 400 мг по 1т х 4 р/день в течение 10 дней.

Лечение: Р1Д9

Химиотерапия: Курс XT "VMP" 7.05.09 - 7.06.09

1. Таb. Alkerani 16 мг/сут 1 - 4-й дни XT

2. Таb. Prednisoloni 100 мг/сут (10-8-2) 1-4-й дни XT с постепенным снижением по 20 мг/сут

3. Sol. Velcadi 2,4-2,6 мг в/в стр 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й дни XT

Антибактериальная терапия:

1. Таb. Acicloviri 400 мг по 1т х 4 р/день с 3.06.08, еж

Другие виды лечения:

1. NaCl 0,9% - 200,0 + Sol. Analgini 50% - 2,0 + Sol. Dimedroli 1% -1,0 в/в кап при болях

2. NaCl 0,9% - 200,0 + Sol. Euphillini 2,4% - 5,0 в/в кап

3. NaCl 0,9% - 200,0 + Sol. Mildronati 10% - 5,0 в/в кап

4. Actrapidi 3-2-2-2-2 ед.

5. NaCl 0,9% - 200,0 + Sol. Analgini 50% - 2,0 + Sol. Dimedroli 1% -1,0 + Sol. Platyphillini 0,2% - 2,0 + Sol. Dexamethasoni 4 мг в/в кап

6.Sol. Ondansetroni 8 мг в/в стр х 2 р/день

7. Sol. Neupomaxi 300 мкг/мл №3 (28, 29, 30.05.09)

8. Таb. Acidi folici 0,001 по 2т х 3 р/день, еж

9. Таb. " Asparcam " по 1т х 3 р/день, еж

10. Таb. Enalaprili 0,01 по 1т в день, еж

11. Таb. Indapamidi 2,5 мг утром, еж

12. Таb. Ranitidini 0,15 по 1 т х 2 р/день в дни приёма преднизолона

13. Таb. Maninili 3,5 мг по 1т х 2 р/день

14. Sol. "Lespeflan" по 1л х 3 р/день

15. Таb. Omeprazoli 0,02 по 1т х 2 р/день

Рекомендации:

1.«Д» учёт гематолога

2.Необходимо внести пациентку в федеральный регистр пациентов для получения препарата.

3.Пациентке показана терапия курсами с использованием препарата Bortezomib - 1,3 мг/м² в/в стр. по схеме "VMP" (на один курс терапии — 8 флаконов бортезомиба).

4.Ввиду выраженного остеодеструктивного синдрома показана постоянная терапия бисфосфонатами - Pamidronic acid, Pomegara 90 мг, или Clodronic acid – Caps. Bonefos по 0,4 г 2капсулы х 2 р/день, или Zoledronic acid - Zometa 4 мг, в сочетании с препаратами кальция (Кальцид, Кальций D₃).

5.Ввиду анемического синдрома пациентке показана терапия эритропоэтином (Eprex, Epoetin, Recormon) 10000 ЕД х 3 раза в неделю.

6. Контроль протеинограммы 1 раз в 2 месяца; электролитов крови - 1 раз в месяц.

7. Консультация гастротерапевта по месту жительства.

8. При развитии герпетической инфекции приём Tab. Acicloviri 400 мг по 1т. х 5 р/день в течение 5-10 дней.

9. Ввиду склонности и риска развития тяжёлых инфекционных осложнений целесообразно проведение терапии человеческим донорским иммуноглобулином G 3,0 в/м № 10 инъекций через день. Такие курсы проводить 1 раз в квартал.

10. При развитии инфекционных осложнений – Tab. Biseptoli 0,48г по 2т х 3 р/день, Tab. Ciproleti 0,5гпо 1т х 3 р/день; при необходимости - антибиотики парентерально (Cefotaxime 3г р/день; Amikacin 1,5г в/в кап).

11. Избегать простудных заболеваний и переохлаждения.

12. Явка для проведения 2-го курса терапии 17 июня 2009 года с направлением на госпитализацию.

Вопросы к ситуационной задаче:

1. Определите нозологическую форму заболевания.

2. Уточните стадию, форму заболевания.

3. Укажите осложнения заболевания.

4. Назовите изменения в лабораторных показателях, предполагающие данное заболевание.

5. Чем можно объяснить выявленную патологию почек.

6. Назовите механизм развития остеодеструкции .

7. Сформулируйте развернутый клинический диагноз.

8. Определите прогноз заболевания.

Примеры клинических анализов крови при миеломной болезни:

Пример №1.

Показатели	Результат	Норма
Hb	110 г/л	м130-160 г/л ж120-150 г/л
СОЭ	82 мм/ч	м1-10 мм/ч ж2-15 мм/ч
ЦП	0,9	0,82-1,05
Эритроциты	3,9х1012 /л	м4-5,1х1012 /л ж3,7-4,7х1012 /л
Ретикулоциты	0,2%	0,2-1,2%
Тромбоциты	190 г/л	180-360 г/л
Лейкоциты	6,5х109 /л	4,0-9,0х109 /л
Базофилы		0-1%
Эозинофилы	1%	0-5%
Юные
Палочкоядерные	2%	1-6%
Сегментоядерные	50%	45-70%
Лимфоциты	1%	18-40%
Моноциты	0%	2-9%
Бласты
Промиелоциты
Миелоциты
Метамиелоциты
Анизацитоз
Пойкилоцитоз
Плазматические клетки	46%

Биохимический анализ крови:

Показатели	Результат
Билирубин непр	35 мкмоль/л
АЛТ	80 МЕ
АСТ	50 МЕ
Общий белок	130 г/л
Мочевина	15 ммоль/л
Креатинин	140 мкмоль/л
Холестерин	5,2 ммоль/л
Триглицериды	2,2 ммоль/л
Альбумин	43,4 %
Глобулины: альфа 1	6,5%
альфа 2	16,5%
бетта	10%
гамма	12,2%

М-градиент 168