Вопрос: найдите патологические изменения в данном анализе крови.

Пример №2.

Показатели	Результат	Норма
Hb	120 г/л	м130-160 г/л ж120-150 г/л
СОЭ	51 мм/ч	м1-10 мм/ч ж2-15 мм/ч
ЦП	1,0	0,82-1,05
Эритроциты	3,85х1012 /л	м4-5,1х1012 /л ж3,7-4,7х1012 /л
Ретикулоциты	2%	0,2-1,2%
Тромбоциты	320 г/л	180-360 г/л
Лейкоциты	158х109 /л	4,0-9,0х109 /л
Базофилы	12%	0-1%
Эозинофилы	1%	0-5%
Юные	5%
Палочкоядерные	3%	1-6%
Сегментоядерные	40%	45-70%
Лимфоциты	8%	18-40%
Моноциты	1%	2-9%
Бласты
Промиелоциты	13%
Миелоциты	8%
Метамиелоциты	1%
Анизацитоз	+
Пойкилоцитоз	++

Вопрос: укажите на патологические изменения в данном анализе крови. Глава №4 хронический в-клеточный лимфоцитарный лейкоз

Хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - опухоль, развивающаяся из неопластических В-лимфоцитов и имеющая характерный иммунофенотип.В 98% случаев диагностируется В-клеточный вариант ХЛЛ, крайне редко - Т клеточный.

Эпидемиология

В западных странах – наиболее распространенный лейкоз (20-40%). 3-3,5 случаев на 100 тыс. населения. Старше 65 лет - 20 чел на 100 тыс. населения. Средний возраст - 64 года. Мужчины заболевают в 2 раза чаще по сравнению с женщинами. В Европе преимущественно выявляется В-ХЛЛ., в Азии Т-ХЛЛ. Это один из немногих лейкозов взрослых, этиология которых не связана с радиацией, атомными взрывами, лекарствами, химическими веществами. Доказана предрасположенность к ХЛЛ генетическими и семейными факторами. Большой риск развития у родственников больных лейкозом и опухолями.

Патогенез

Морфология клеток В-ХЛЛ соответствует зрелым, но неактивированным лимфоцитам. В костном мозге проходит этап антигеннезависимого созревания В-лимфоцитов. Популяция нормальных В-лимфоцитов, схожих по иммунофенотипу с клетками В-ХЛЛ, обнаруживает признаки наивных В-клеток, не контактировавших с антигеном В-клеток. Клетки В-ХЛЛ экспрессируют одномоментно IgM и IgD, что считается признаком наивных клеток. Клетки В-ХЛЛ экспрессируют CD5. CD5-позитивных В -клеток много у новорожденных, эта популяция появляется рано, когда контакта с внешними антигенами не было. Такие В-лимфоциты обнаруживают в первичных фолликулах и мантии вторичных фолликулов, где находятся клетки, не контактирующие с антигеном. Для основной группы В-ХЛЛ клеток, не характерны и хромосомные транслокации, что выявляется у лимфом. Варианты В-ХЛЛ зависят от мутационного статуса на разных этапах созревания В-лимфоцитов. Выявлены группы субпопуляций В-лимфоцитов: наивных В-клеток, В-клеток центра фолликула, и В-клеток памяти. Существует группа генов, по которым варианты В-ХЛЛ с разным мутационным статусом различаются. Это важно и в практическом смысле. Один из этих генов - ZAP-70, является важнейшим прогностическим маркером В-ХЛЛ, При выявлении этого маркера можно думать о крайне неблагоприятном прогнозе заболевания. Все три иммунологически различные субпопуляции В- лимфоцитов, содержащие мутации (IgM, IgD, IgA) имеют общие черты и относятся к клеткам памяти, которых нет у новорожденных. Они экспрессируют CD27. Клетки, экспрессирующие CD25, не имеют мутаций региона иммуноглобулинов. Варианту с мутациями присуща медленная прогрессия заболевания с лимфоцитозом без существенного увеличения лимфоузлов, В-ХЛЛ без мутации региона иммуноглобулинов развивается стремительно, со специфическими цитогенетическими нарушениями, и протоонкогены, повреждаемые при этом играют свою роль в клетках, из которых зарождается этот вариант В-ХЛЛ. Часто выявляются делеция 11q, 17q, трисомия хромосомы 12. Все эти нарушения ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.

Таким образом, ХЛЛ подразделяется на два варианта, характеризующихся разным клеточным происхождением, патогенезом и соответствующей клинической картиной.

Морфология лимфоцитов. Зависит от формы ХЛЛ: классический малый лимфоцит дает прогрессирующую форму, лимфоцитомный лимфоцит обнаруживается при доброкачественной форме, иногда определяют лимфоцит «волосатоклеточного» лимфолейкоза. Характерный признак ХЛЛ - обнаружение в мазке крови полуразрушенных лимфоцитов - тени Гумпрехта. Они образуются в процессе приготовления мазка крови. В начале заболевания пролимфоцитов и лимфобластов в лейкоцитарной формуле обычно нет. Однако бывают случаи с самого начала заболевания с резким преобладанием в крови пролимфоцитов, и на этом основании выделяют пролимфоцитарную форму ХЛЛ (с секрецией моноклонального Ig). По мере развития заболевания в крови начинают встречаться пролимфоциты и лимфобласты. Много их в терминальную стадию.

Клиническая картина

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь, на ранних этапах прогрессирует очень медленно. Поводом обращения к врачу являются изменения в анализах в крови, сделанных по различным поводам. К этому времени уже можно определить увеличение лимфатических узлов. Чаще всего это шейные, над- и подключичные, подмышечные лимфоузлы. Они имеют тестоватую консистенцию, мелкие, подвижные, не спаянные между собой и окружающими тканями, безболезненные при пальпации. При прогрессировании заболевания увеличиваются лимфоузлы брюшной полости, выявленные при ультразвуковом исследовании (УЗИ).

Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и незначительно. Размеры увеличенных лимфоузлов могут быть от 1,5-2 см до 10-15 см в диаметре. Иногда они сливаются между собой, образуя конгломераты, сдавливая и оттесняя соседние органы. Чаще это имеет место в брюшной полости.

Увеличение селезенки, как правило, следует за увеличением лимфоузлов. Увеличенной селезенки без увеличенных лимфоузлов при ХЛЛ не бывает.

Увеличение печени наблюдается не часто и обычно позже, чем увеличение селезенки. Значительные размеры характерны для пролимфоцитарного В-ХЛЛ.

Картина крови при первом обращении к врачу довольно изменчива, но значительный лейкоцитоз (более 100 x 10⁹/л) с выраженным лимфоцитозом (90-95%) указывает на длительное течение заболевания и с годами его величина может достигать огромных цифр- 500-1000 x 10⁹/л. В крови преобладают зрелые лимфоциты, может быть 3-5% пролимфоцитов. Уровень гемоглобина, число эритроцитов на раннем этапе заболевания остаются нормальными, при высоком лейкоцитозе снижаются вследствие вытеснения здоровых ростков и присоединении аутоиммунных осложнений. При ХЛЛ процент нейтрофилов снижен.

При пункции костного мозга на ранних этапах содержание лимфоцитов небольшое (40-50%), при высоком лейкоцитозе – лимфоциты составляют 95-98% всех клеток костного мозга.

В биохимических анализах крови со временем выявляется гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия. Снижается количество иммуноглобулинов G, A, M.

С течением развития заболевания пациенты жалуются на слабость, утомляемость, резкую потливость.

Темпы развития болезни с нарастанием лейкоцитоза, лимфоузлов, селезенки при ХЛЛ колеблются в широких пределах. В ряде случаев болезнь неуклонно прогрессирует и продолжительность жизни составляет 4-5 лет. У 15-20% пациентов клинические и гематологические признаки болезни долгие годы (15-20 лет) остаются минимальными. Периферические лимфоузлы при этом увеличены незначительно, печень и селезенка не увеличены. При этой «застывшей» форме ХЛЛ продолжительность жизни не зависит от наличия данной болезни.

В большинстве клинических случаев ХЛЛ признаки прогрессирования болезни появляются на 2-3 году заболевания. На фоне лечения продолжительность жизни составляет 70 лет. Отмечаются редкие случаи спонтанных ремиссий, описано 25 случаев.

Аутоиммунные осложнения(АИ) при ХЛ

АИ осложнения при ХЛЛ возникают чаще, чем при других лимфопролиферативных заболеваниях. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) развивается у 10-25 % больных; как правило, в стадию развернутой клинико-гематологической картины. Аутоиммунный гемолиз развивается постепенно и анемия выражена незначительно, при отсутствии заметного ретикулоцитоза крови. Но иногда АИГА проявляется сразу гемолитическим кризом: желтушное окрашивание кожи, темная моча, повышение температуры тела, увеличением цифр непрямого билирубина в сыворотке крови.

Антитела, обнаруживаемые на эритроцитах при АИГА, относятся к классу IgG и только в 10% случаев - к классу IgM.

Значительно реже (1%) у больных ХЛЛ развивается парциальная красно-клеточная аплазия (ПКА). Проявляется тяжелой анемией со снижением гематокрита до 20-25% , отстутствием ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге.

Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, у 2-3% больных ХЛЛ, но представляет большую опасность для жизни в связи с возможными кровотечениями.

Редким аутоиммунным осложнением при ХЛЛ является паранеопластическая пузырчатка, впервые описанная в 1990 году Anhatt и соавторами. Ими же доказана аутоиммунная ее природа. В клинической картине преобладающими являются поражение кожи и слизистых, напоминающие многоформную эритему. Отмечаются участи утолщения слизистой ротовой полости, эрозии. Такие же изменения можно найти на слизистой глотки, пищевода, трахеи. В тканях обнаруживается IgG.

Лечение аутоиммунных осложнений включает кортикостероиды (1 мг/ кг веса), циклоспорин А, мабтеру, плазмоферез, лечение ХЛЛ.

Существуют разные гипотезы о причинах аутоиммунных конфликтов при ХЛЛ. Несомненна роль CD⁵⁺-лимфоцитов, продуцирующих аутореактивные иммуноглобулин М-антитела и нарушения соотношения популяций T-лимфоцитов, приводящее к выработке антиэритроцитарных антител.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ

Инфекционные осложнения на протяжении болезни развиваются у 75-80% больных. Они имеют склонность к тяжелому течению, и в большинстве случаев являются непосредственной причиной смерти больного. Наиболее часто возникают инфекции в органах дыхания. Это бронхиты, пневмонии, плевриты. Пневмонии часто распространяются на оба легких, имеют бактериально - грибковую природу.

Довольно часты инфекции мочевыводящей системы, кожного покрова, с развитием гнойников и сепсиса. Часто развивает Herpes zoster, и появление его, возможно связано с дефицитом интерферона, поскольку при ХЛЛ способность лимфоцитов к его выработке снижена. Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть на любой стадии заболевания, но гораздо чаще у больных в развернутую стадию заболевания.

Повышенная частота инфекций при ХЛЛ обусловлена многими факторами, но главную роль, по мнению многих ученых, играет гипогаммаглобулинемия. Частота ее возрастает по мере прогрессирования заболевания и через 7-8 лет выявляется у 70% больных. Причины гипогаммаглобулинемии до конца не ясны. Могут иметь значение нарушение функции В-лимфоцитов и нарушение в соотношении Т-хелперов и Т- супрессоров.

Вторые опухоли при ХЛЛ

Развитие вторых опухолей при ХЛЛ связывают со снижением иммунокомпетентности. Наиболее повышен риск развития рака кожи, меланомы, саркомы Капоши, рака гортани, легких, желудка, мочевого пузыря. Это было подтверждено данными исследования SEER (США) на 16367 больных ХЛЛ с 1973-1996 гг.

Существует две классификации, отражающие течение ХЛЛ и делящие его на стадии в зависимости от клинически проявлений:

1. По Rai

2. По Binet

Стадирующие системы на основе классификации K. Rai и J. Binet.

Стадирующая Система	Стадия	Модифицированная трехстадийная система	Клинические признаки	Медиана выживаемости (годы)
K. Rai	0	Низкий риск	Только лимфоцитоз (кровь и костный мозг)	>10
	I	Промежуточный риск	Лимфоцитоз + лимфоаденопатия	7
	II		Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия± лимфоаденопатия	7
	III	Высокий риск	Лимфоцитоз + анемия (гемоглобин <110 г/л)± лимфоаденопатия ± спленомегалия±гепатомегалия	1,5
	IV		Лимфоцитоз+ тромбоцитопения (tr <100х109/л)±анемия±лимфоаденопатия±спленомегалия± гепатомегалия
J. Binet	A	Низкий риск	Увеличение лимфатических узлов менее, чем в трех областях	<10
	B	Промежуточный риск	Увеличение лимфатических узлов в 3 и более лимфатических областях	5
	C	Высокий риск	Анемия и/или тромбоцитопения	2

В основу классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, степень угнетения здоровых ростков кроветворения. Однако классификации не позволяют прогнозировать течение заболевания. Были предприняты попытки выявить простые прогностические признаки. Одним из таких признаков является время удвоения абсолютного числа лимфоцитов не зависимо от общего количества лейкоцитов, за 12 месяцев. Это плохой прогностический признак. Более длительный период удвоения согласуется с хорошим прогнозом. Факторами плохого прогноза являются также: диффузная инфильтрация костного мозга, абсолютное число лимфоцитов более 50 х 10⁹/л, множественные или комплексные хромосомные аберрации.

Стадии ХЛЛ по Воробьеву:

Начальная: лейкоцитоз 40-50*109/л, интоксикации нет. Формула крови нормальная, нет инфекции. Нет показаний к лечению.

Развернутая: лейкоцитоз выше 40-50*109/л и нарастает помесячно; слабость, потливость.

Терминальная: саркомный рост лимфоузлов, чаще одной из групп лимфоузлов, либо появление бластоза в крови и костном мозге и угнетением других ростков кроветворения, анемия, тромбоцитопения, истощение, снижение уровня иммуноглобулинов; инфекционные осложнения. Лимфоузлы очень быстро растут, каменистой плотности, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывают отек и болевой синдром. Упорная гипертермия может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса (цитостатики). При ХЛЛ возможно возникновение туберкулезной инфекции, тяжелой почечной недостаточности, олиго- и анурии, вследствие инфильтрации паренхимы почек опухолевыми клетками.

Клинические формы ХЛЛ:

I. Доброкачественная – медленнопрогрессирующая, характеризуется длительным течением, медленным нарастанием числа лейкоцитов и лимфоидной метаплазии. В течение несколких лет сохраняется компенсированное состояние.

II. Прогрессирующая – классическая, характеризуется быстрым нарастанием (месяцами) клинических и гематологических изменений.

III. Абдоминальная – характеризуется доброкачественным течением, рост опухоли ограничен лимфатическими узлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка, незначительно увеличены лимфоузлы шеи.

Выделяют более редкие формы ХЛЛ (ВОЗ 2003)

Селезеночная форма. Лимфоцитоз нарастает месяцы. Лимфоузлы в норме. Селезенка большая! Тип роста опухоли в костном мозге – диффузный. Дифференциальный диагноз с лимфоцитомой селезенки при которой в костном мозге - очаговый рост (метастазы), а опухолевые клетки не экспрессируют антиген CD5. В лечении главное спленэктомия.

Опухолевая форма. Характерны очень большие конгломераты плотных лимфоузлов. Первыми, как правило, увеличиваются шейные и подмышечные лимфоузлы. Резко реагируют глоточные миндалины. Затем увеличиваются паховые, забрюшинные группы. Лейкоцитоз 250х10⁹/л нарастает за недели, месяцы. Тип роста опухоли в костном мозге и лимфоузлах – диффузный.

Костномозговая форма. Впервые выделена в 1937 году. E.Storti. Очень редкая форма. Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, почти полностью вытесняющий нормальный костный мозг. Наблюдается быстро прогрессирующая панцитопения. Лимфоузлы и селезенка не увеличены.

Пролимфоцитарная форма. Лейкоцитоз невысокий, пролимфоциты в крови. Селезенка увеличена. Умеренный лимфоцитоз. Этой форме В – клеточного ХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция IgM, но CD25 отсутствует