1.8. Статины и нервная система

Влияние статинов на центральную и периферическую нервную систему изучено в равной мере в экспериментальных и клинических исследованиях, суть которых сводится к следующим основным положениям:

• прием статинов не сопровождается какими-либо отрицательными проявлениями со стороны периферической нервной системы;

• статины не снижают память и когнитивную функцию;

• снижение уровня ХС-ЛНП при применении статинов не повышает риск геморрагического инсульта;

• при снижении уровня общего ХС до низких значений (менее 2,0 ммоль/л) пул ХС нервной ткани остается неизменным.

2. Дериваты фиброевой кислоты (Фибраты)

Классификация

В клинической практике используется 4 генерации фибратов.

К первой генерации относится клофибрат (Мисклерон), применяется по 500 мг до 4 раз/сут. Ко второй – гемфиброзил (Лопид) до 1,5 г/сут и Безафибрат (Безалипид) по 200 мг × 2-3 раза/сут. К третьей - ципрофибрат (Липанор) 100 мг – 1-2 раза в сутки и фенофибрат (Липантил) 200 мг/сут.

К 4-ой генерации - новая лекарственная форма фенофибрата, произведенная с применением метода нанотехнологии NanoCrystal, Трайкор 145 мг 1 раз в сутки.

Механизм действия фибратов

Фибраты относятся к гиполипидемическим препаратам, преимущественно влияющим на обмен липопротеиновых частиц, богатых ТГ (ХМ, ЛОНП и ЛПП).

Эти препараты также способствуют умеренному снижению уровня ХС-ЛНП за счет уменьшения количества мелких плотных частиц ЛНП и увеличения количества больших, менее плотных ЛНП, что повышает их «узнаваемость» рецепторами печени и улучшает катаболизм. Дериваты фиброевой кислоты способны увеличивать синтез апобелков «хорошего ХС» - апо A-I, апо А-II. Эти препараты улучшают липолиз ТГ-богатых липопротеинов посредством активации липопротеиновой и гепатической липаз. Плейотропные и гиполипидемические эффекты фибратов реализуется через активацию ядерных α-рецепторов, активирующих пролиферацию пироксисом (PPARα).

Гиполипидемическая эффективность фибратов

Лечение фибратами приводит к снижению уровня ТГ на 20-50% от исходного уровня и повышению уровня ХС-ЛВП на 10-20% (33). Фибраты существенно снижают степень постпрандиальной («послеобеденной») дислипидемии. Фибраты могут снижать уровень Лп(а) на 20-30% (36). К плейотропным эффектам фибратов относят противовоспалительные, антитромботические свойства и способность улучшать функцию эндотелия. Терапия фибратами уменьшает оксидативный стресс и улучшает функцию эндотелия у больных с СД 2 типа . Противовоспалительные эффекты этих препаратов опосредованы через воздействие на PPARα рецепторы. При лечении фибратами снижается экспрессия генов молекул адгезии (VCAM-1), циклооксигеназы-2, фибриногена, апобелка апо С-III, ацетилкоэнзим А–карбоксилазы, отвечающей за синтез свободных жирных кислот. Фибраты улучшают гемореологические свойства и фибринолитическую активность крови . Монотерапия фенофибратом способствует снижению уровня фибриногена на 19%, С-реактивного белка на 25%, интерлейкина-6 на 22%, фактора некроза опухоли α (TNF-α) на 32%, мочевой кислоты на 25% .

Лечение фибратами отдельных категорий пациентов

Применение фибратов у детей противопоказано. По данным фармакокинетических исследований у пожилых пациентов 77-87 лет, клиренс фенофибриковой кислоты не изменен, для микронизированных форм фенофибрата изменение дозы не требуется. Аналогично, нет различий в метаболизме фибратов у мужчин и женщин . У пациентов с почечной недостаточностью клиренс фенофибриковой кислоты снижен, возможно накопление препарата при длительном применении. У пациентов с ХПН рекомендовано снижение дозы фенофибрата вдвое, если клиренс креатинина менее 50 мл/мин.

Предостережения и противопоказания

Фибраты должны использоваться с осторожностью у лиц с ХПН. Ципрофибрат, фенофибрат и безафибрат могут повышать уровень креатинина на 8-18%, в меньшей степени это касается применения гемфиброзила. Дополнительная осторожность необходима при комбинированной терапии фибратов со статинами, исключение составляет фенофибрат . Фибраты потенцируют действие антикоагулянтов и гипогликемических средств. В литературе есть сообщения о хорошей эффективности и переносимости фенофибрата и розувастатина (54).

Контроль за безопасностью терапии фибратами

Монотерапия фибратами и их комбинация со статинами обычно хорошо переносится. Наибольший опыт по переносимости и безопасности длительного лечения накоплен по лечению фенофибратом у больных с СД 2 типа (моно- и комбинированная терапия со статинами). Из побочных эффектов на терапии фенофибратом встречаются >1/100, <1/10 - умеренное повышение сывороточных трансаминаз, >1/1000, <1/100 - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке, респираторные расстройства, абдоминальные боли (4-8%), реже (2-4%) – головная боль, боли в спине, повышение КФК, тошнота, диарея, риниты, еще реже (0-2% случаев) - астения, гриппоподобные симптомы, запоры, потеря волос.

Взаимодействие с другими препаратами

Установлено, что гемфиброзил при совместном применении со статинами увеличивает их концентрацию, за исключением флувастатина. Риск миопатии/рабдомиолиза при комбинации гемфиброзила со статинами примерно в 20 раз выше, чем при использовании фенофибрата. Гемфиброзил также повышает концентрацию таких препаратов, как пиоглитазон, розиглитазон, производных сульфанилмочевины. Среди фибратов наименьшее количество неблагоприятных взаимодействий описано для фенофибрата.