3. Никотиновая кислота и ее производные

Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В, однако в более высоких дозах (3-5 граммов в день) она обладает гиполипидемическим действием, снижая в равной степени уровни ХС и ТГ.

Основным показанием для назначения никотиновой кислоты (НК) является гипертриглицеридемия. Ее так же назначают при умеренно повышенном уровне ХС-ЛНП и низком уровне ХС-ЛВП.

Классификация

• Никотиновая кислота (ниацин)

• Аципимокс

• Ниаспан

• Эндурацин

• Адвикор

В клинической практике применяют собственно НК (ниацин) и ее производные (аципимокс) и формы медленного высвобождения (ниаспан и эндурацин).

Механизмы действия

Основной эффект НК на липидный метаболизм – ингибирование синтеза ЛОНП в печени, вследствие снижения поступления свободных жирных кислот (СЖК) из периферических адипоцитов в печень, которые являются субстратом для синтеза ЛОНП. Ингибирование продукции ЛОНП в печени приводит к снижению уровня ХС-ЛНП. По сравнению с другими гиполипидемическими препаратами, НК в наибольшей степени повышает уровень ХС-ЛВП. Повышение уровня ХС-ЛВП происходит в основном за счет фракции ЛВП-2. Этот эффект достигается за счет клиренса (утилизации) ЛВП через рецепторы SRBI.

Фармакокинетика

60-76% принятой дозы НК быстро абсорбируется. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 30-60 минут после назначения обычных форм НК и через 4-5 часов для форм НК замедленного высвобождения. До 90% принятого per os препарата выделяется с мочой как в нативном виде, так и в виде метаболитов. Есть данные, что действие НК более выражено у женщин, чем у мужчин, из-за особенностей метаболизма этого препарата в зависимости от пола.

Гиполипидемическая эффективность

Никотиновая кислота в суточных дозах 3,0-6,0 грамм приводит к снижению уровня:

• ОХС и ХС-ЛНП на 20-25%;

• ТГ – на 20-50%;

• Липопротеина(а) – на 30%;

• Повышению уровня ХС-ЛВП на 25-50%.

Формы замедленного высвобождения НК несколько лучше переносятся, но обладают меньшей эффективностью в снижении липидов. Повышение уровня ХС-ЛВП зависит от его исходной концентрации в крови; этот эффект максимальный при нормальном уровне ХС-ЛВП. Снижение уровня Лп(а) носит дозозависимый эффект и достигает 36%.

Снижение уровня ТГ проявляется в первые 1-4 дня, а уровня общего ХС и ХС-ЛНП гораздо позднее, через 3-5 недель лечения НК. Описано развитие рефрактерности к большим дозам НК.

Побочные явления, наблюдаемые при приеме НК

При приеме НК возможно развитие следующих побочных явлений:

• Покраснение кожи;

• Сухость и зуд кожи;

• Акантоз (acantosis nigrantis);

• Гастрит;

• Гепатит;

• Повышение мочевой кислоты, подагра;

• Гипергликемия;

• Гипотензия и синкопы (редко);

• Наджелудочковые нарушения ритма сердца (редко);

• Токсическая амблиопия (редко).

Покраснение кожи связано с периферической вазодилатацией сосудов кожи. Дилатация кожных сосудов - следствие выброса простагландинов (простациклин, простагландин D2 и Е2). На фоне лечения НК нередко возникают кожные побочные эффекты: сухость, ихтиоз и acantosis nigrans. Кроме того, никотиновая кислота является витамином группы В (никотинамид – дериват НК) и применяется для профилактики и лечения авитаминоза. НК активирует фибринолитическую систему. В больших дозах НК снижает экскрецию мочевой кислоты (может спровоцировать приступ подагры) и ухудшает толерантность к углеводам, особенно у пациентов с СД.

Побочные эффекты со стороны печени проявляются повышением трансаминаз (3-5% больных), в отдельных случаях возможно развитие печеночной недостаточности. Метаболические побочные эффекты включают нарушение углеводного обмена (10% пациентов), повышение уровня мочевой кислоты (5-10% пациентов). Миопатия при приеме НК встречается редко, и возможна, главным образом, при комбинированной терапии со статинами и фибратами. Ниацин повышает секрецию гистамина и моторику желудка, что может сопровождаться обострением язвенной болезни желудка, абдоминальным дискомфортом. При приеме НК возможны также такие побочные эффекты как головокружение, мигрень, астения, повышенная нервная возбудимость, эпизоды паники, тошнота, рвота, холестаз, токсическая амблиопия, потеря центрального зрения, импотенция. В лабораторных анализах иногда фиксируется повышение протромбинового времени, тромбоцитопения, повышение концентрации амилазы.

Применение никотиновой кислоты у отдельных категорий больных

Никотиновая кислота в клинической практике показана больным с I, III, IV, V типами ДЛП и изолированной гипоальфалипопротеинемией. НК может успешно применяться при смешанной ГЛП с умеренно повышенным уровнем ОХС плазмы, особенно, в сочетании со сниженной концентрацией ХС-ЛВП. При выраженной ГХС, НК может быть назначена с небольшими дозами статинов, фибратов или секвестрантами желчных кислот. По рекомендациям АСС и АНА НК в комбинации с аспирином, нитратами, бета-блокаторами и ингибиторами АПФ показана для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения и сопутствующим повышением ХС-ЛНП (>3,4 ммоль/л). НК также показана при лечении больных c ДЛП и атеросклерозом нижних конечностей. Аципимокс принимается в дозах 750-1200 мг в сутки, эндурацин – 500-1500 мг в сутки.

Предостережения и противопоказания

Назначение НК противопоказано при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе. Особую осторожность следует соблюдать при назначении НК пациентам с рабдомиолизом, заболеваниями печени, нестабильной стенокардией, геморрагическим диатезом в анамнезе. Относительными противопоказаниями к назначению НК являются гипотония, подагра, СД 2 типа. По данным контролируемых исследований не отмечено тератогенного действия НК у женщин в первом триместре беременности. Однако не рекомендуется применять НК у беременных и кормящих женщин. В настоящее время нет убедительных клинических данных о  хорошей переносимости и безопасности приема НК у детей младше 16 лет. Формы замедленного высвобождения НК (ниаспан, эндурацин) не должны назначаться молодым людям моложе 18 лет, а препарат Адвикор – лицам моложе 21 года. У пожилых пациентов эффективность и переносимость НК в форме замедленного высвобождения, такая же как и у лиц более молодого возраста.

До назначения НК в качестве гиполипидемического средства следует попытаться использовать все немедикаментозные методы контроля липидов: строгая диета, снижение веса тела, повышение физической активности. В начале лечения НК необходимо получить полный биохимический анализ крови, обратив особое внимание на показатели ферментов печени, КФК, билирубина, уровней мочевой кислоты и сахара в крови. Эти показатели необходимо контролировать в течение всего периода лечения не реже 1 раза в 3-6 месяцев. Никотиновая кислота должна использоваться с осторожностью у лиц, злоупотребляющих алкоголем, у больных с нестабильной стенокардией и острым ИМ, получающих нитраты, антагонисты кальцевых каналов и бета-блокаторы.

Для минимизации побочных эффектов и повышения приверженности к лечению рекомендуется:

• начинать применение НК с малых доз (250 мг) и постепенно увеличивать дозу до 4-х грамм с интервалом в одну неделю;

• применять аспирин для минимизации появления чувства жара и покраснения кожи;

• принимать НК только с пищей, что ведет к постепенному всасыванию НК и способствует нивелированию побочных явлений;

• не принимать НК с горячими напитками, алкоголем;

• не принимать горячий душ (ванну) вскоре после приема НК;

• начинать применение с короткодействующих препаратов.

Ниацин (никотиновая кислота замедленного высвобождения) принимается 1-2 грамма 2-3 раза в день. Для снижения риска гепатотоксичности, для длительного лечения ниацин применяют в малых дозах.