Глава 26

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)

Статистика. Это первичное опухолевое заболевание лимфати­ческой системы. Процесс возникает уницентрично и распростра­няется метастатическим путем. В первой половине XIX в. Ходжкин описал семь больных с поражением лимфатических узлов и селе­зенки. И только через 33 года эта болезнь получила название «бо­лезнь Ходжкина». В настоящее время в соответствии с классифи­кацией лимфом, принятой ВОЗ в 2002 г., употребляют название — «лимфома Ходжкина».

Лимфома Ходжкина (ЛХ) чаще всего встречается в Италии и Северной Америке, наиболее редко в Китае и Японии.

Мужчины составляют 60 —70 % всех заболевших. В развитых стра­нах наблюдается два возрастных пика заболевания: первый — в груп­пе 15 и 35 лет, второй — в группе около 50 лет.

Лимфома Ходжкина встречается в 3 раза чаще в семьях, в ко­торых уже были зарегистрированы такие больные, по сравнению с семьями, где их не было. Однако матери, больные лимфомой Ходжкина, рождают здоровых детей.

Этиология. Причины развития лимфомы Ходжкина окончатель­но не ясны. Некоторые считают, что болезнь ассоциирована с вирусом Эпштейна — Барра. По крайней мере, в 20 % клеток Рида — Штернберга (Березовского—Штернберга, Reed—Sternberg) на­ходят генетический материал этого вируса. Генез клеток, которые патогномоничны для ЛХ, т. е. клеток Рида — Штернберга, не ясен. Это многоядерные клетки, которые несут на своей поверхности антигены, характерные как для лимфоидного, так и для моноци- тоидного ростка.

Патологическая анатомия. Субстратом ЛХ считается полиморф- ноклеточная гранулема, образованная лимфоцитами, ретикуляр­ными клеткам, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками и фиброзной тканью. Лимфогранулематозная ткань в начале образует отдельные мелкие узелки внутри лимфатического узла, а затем, прогрессируя, вытесняет нормальную ткань узла и стирает его рисунок.

Гистологической особенностью лимфогранулемы являются ги­гантские клетки Березовского—Штернберга. Это крупные клетки диаметром 25 мкм и более (до 80 мкм), содержащие два и более овальных или круглых ядра. Последние часто располагаются ря­дом, создавая впечатление зеркального изображения. Хроматин ядер нежный, расположен равномерно, ядрышко крупное, чет­кое, в большинстве случаев эозинофильное.

Морфологические варианты лимфомы Ходжкина. Существуют четыре варианта болезни.

1. Лимфоидное преобладание, обязательно присутствуют клетки Рида—Штернберга, окруженные большим количеством лимфо­цитов. Эозинофилы, нейтрофильные лейкоциты, а также плазма­тические клетки малочисленны или отсутствуют. Выраженных оча­гов склероза не наблюдается, клеток Березовского—Штернберга мало. Этот тип прогностически благоприятен. Многие считают, что здесь имеется очень хорошая реакция иммунной системы.

2. Нодулярный склероз: обязательно должны быть клетки Рида— Штернберга, образующие правильные тяжи коллагена, делящие опухолевую ткань на участки округлой формы. Опухолевая ткань в центре узелка может состоять из зрелых лимфоцитов, среди кото­рых располагаются обособленные клетки Штернберга с широкой пенистой цитоплазмой с множеством мелких ядер.

3. Смешанноклеточный вариант: морфологически наиболее бли­зок к классическому описанию Штернберга. Клетки очень поли­морфны, можно видеть классические клетки Березовского- Штернберга, эозинофильные лейкоциты, лимфоциты, плазма­тические клетки, гистиоциты (эпителиоидные клетки), фибро- бласты, участки диффузного фиброза. Клеточные скопления и уча­стки склероза расположены неравномерно, что придает тканевым разрастаниям пестрый вид. Встречаются очаги некроза.

4. Лимфоидное истощение: имеется очень большое количество кле­ток Рида—Штернберга, между которыми находятся небольшие вкрапления лимфоцитов. Диффузная инфильтрация сопровождается резким преобладанием грубоволокнистой соединительной ткани.

Стадирование. При прогрессировании заболевания из очагов поражения исчезают лимфоциты, что наглядно отражается в сме­не гистологических вариантов, которые в сущности являются фа­зами развития заболевания. Наиболее стабилен вариант нодуляр- ного склероза.

Целью стадирования является определение степени распрост­ранения болезни, определение прогностических групп и метода лечения. Стадирование основано на анамнезе, клиническом об­следовании, рентгенологическом исследовании и анализах крови.

Классификация лимфомы Ходжкина (по Э.Арбор)

I стадия. Поражение одной области лимфатических узлов или локальное поражение одного экстралимфатического органа или ткани.

2. стадия. Поражение двух или более областей лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы.

3. стадия. Поражение двух и более областей лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы:

III 1 — поражение отдельных лимфатических структур в верх­нем отделе брюшной полости (селезенки, лимфатических уз­лов ворот печени, чревных узлов);

III 2 — поражение лимфатических узлов нижней половины брюшной полости (парааортальных, подвздошных и брыжееч­ных);

IVстадия. Диффузное поражение различных внутренних орга­нов.

Все стадии могут характеризоваться:

• бессимптомным течением без признаков интоксикации;

• следующими симптомами интоксикации — необъяснимая потеря массы тела на 10 %, ночной пот, беспричинная лихорадка более 38 °С.

В связи с этим следует упомянуть о других причинах так назы­ваемой «лихорадки неясного генеза»: (температура более 38 °С в течение более чем 3 нед, невыясненная причина после рутинного обследования). Как известно, в патогенезе лихорадки главная роль принадлежит продукции пирогенов. При этом лихорадка неясно­го генеза обусловлена:

• воспалением в 30 —50 % случаев;

• опухолевыми заболеваниями в 20 — 30%;

• системным поражением соединительной ткани (васкулит) — в 10 —20 % случаев;

• прочими причинами в 10 — 20% случаев;

• нерасшифрованными причинами в 10% случаев.

Среди онкологической патологии пирогенными свойствами об­ладают, кроме лимфомы Ходжкина и лимфосарком, рак почки, печени (первичный и вторичный), бронхогенный рак, рак толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, феохромоцитома.

При определении причин лихорадки неясного генеза желательно использовать неинвазивные методы обследования, в том числе определение специфических маркеров: а-фетопротеинов (печень), СА-19-9 (поджелудочная железа), СЕА (рак толстой кишки), PSA (рак предстательной железы).

Выделяют следующие области пораженных лимфатических уз­лов:

• шейные, над- и подключичные с одной стороны;

• медиастинальные и корень легких с одной стороны;

• верхний этаж брюшной полости — ворота печени, селезенка, корень брыжейки;

• нижний этаж брюшной полости — парааортальные и мезен- териальные лимфатические узлы.

Ранними признаками неблагоприятного течения болезни яв­ляются биологические показатели активности:

• увеличение СОЭ более 30 мм/ч;

• повышение концентрации фибриногена более 5 г/л;

• альфа-2-глобулина более 10 г/л;

• гаптоглобина более 15 мг/л;

• церулоплазмина более 0,4 единиц экстинкций.

Если хотя бы два из этих пяти показателей превышают указан­ные уровни, то констатируется биологическая активность про­цесса.

Существует определенная зависимость между морфологиче­скими особенностями и течением процесса.

Вариант с лимфоидным преобладанием соответствует началу заболевания и часто определяется при первой стадии. При этой гистологической форме наблюдаются случаи болезни 15 и более лет.

Нодулярный склероз особенно часто бывает при поражении лимфатических узлов средостения. Этот гистологический вариант поздно генерализуется с появлением общих симптомов.

Заболевание при смешанно-клеточном варианте соответствует классическому описанию клинической картины ЛХ.

Клиническая картина

Клиническая картина лимфомы Ходжкина весьма разнообраз­на. Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, пато­логический процесс может распространяться практически на все органы, сопровождается различно выраженными симптомами интоксикации. Преимущественное поражение того или иного орга­на или системы и определяет клиническую картину заболевания. Первым проявлением ЛХ обычно становится увеличение лимфа­тических узлов; в 60 —75 % случаев процесс начинается в шейно- надключичных лимфатических узлах, несколько чаще справа. Как правило, увеличение периферических лимфатических узлов не сопровождается нарушением самочувствия больного.

Увеличенные лимфатические узлы подвижны, плотноэластич- ны, не спаяны с кожей, в редких случаях болезненны. Постепен­но, иногда быстро увеличиваясь, они сливаются в крупные конг­ломераты. У некоторых больных (5 — 25 % случаев) возникают боли в увеличенных лимфатических узлах после приема алкоголя.

У 15 —20 % больных заболевание начинается с увеличения лим­фатических узлов средостения. Это увеличение может быть слу­чайно обнаружено при флюорографии или проявиться в поздние сроки, когда размеры конгломерата значительны, кашлем, одыш­кой, симптомами сдавления верхней полой вены, реже — болями за грудиной. Поражение лимфатических узлов средостения типич­но для нодулярного склероза, при котором общие симптомы про­являются поздно, а прогноз при значительных размерах опухо­левого конгломерата в средостении — плохой.

В единичных случаях болезнь начинается с изолированного по­ражения парааортальных лимфатических узлов. Больной жалуется на боли в области поясницы, возникающие главным образом но­чью.

У 5—10% больных заболевание начинается остро с лихорад­ки, ночных потов, быстрого похудания. Обычно в этих случаях незначительное увеличение лимфатических узлов появляется по­зднее. Заболевание сопровождается ранней лейкопенией и анеми­ей. Часто такое начало ассоциируется с гистологическим вариан­том лимфоидного истощения и означает плохой прогноз.

В период развернутых проявлений заболевания возможно пора­жение всех лимфоидных органов и систем. Селезенка поражается у 25 — 30% больных с первой и второй клиническими стадиями, диагностированными до спленэктомии. В 75 —85 % аутопсий явле­ний гиперспленизма не обнаруживается. Поражение Вальдейеро- ва кольца (миндалины и лимфоидная ткань глотки) при JTX на­блюдается очень редко.

Наиболее частой среди экстранодальных локализаций JIX яв­ляется легочная ткань, возможен инфильтративный рост из лим­фатических узлов средостения, развитие отдельных очагов или диффузных инфильтратов, иногда с распадом и образованием полостей. Поражения легких обычно не сопровождаются физи- кальными симптомами. Клетки Березовского — Штернберга в мок­роте обнаруживаются редко. Легкие поражаются одинаково часто всеми гистологическими вариантами ЛХ. Довольно часто при ЛХ обнаруживают скопление жидкости в плевральных полостях. Как правило, это признак специфического плеврита, иногда видимо­го при рентгенологическом исследовании. При этом в плевраль­ной жидкости обнаруживают лимфоидные и ретикулярные клет­ки, а также клетки Березовского—Штернберга. Поражение плев­ры встречается обычно у больных ЛХ с увеличенными лимфати­ческими узлами средостения или очагами в легочной ткани. Опу­холь в лимфатических узлах средостения может расти инфильтра- тивно и прорастать в перикард, миокард, пищевод, трахею.

Костная система — столь же частая, как и легочная ткань, ло­кализация заболевания (рентгенологически приблизительно у 20 % больных) при всех гистологических вариантах. Чаще поражаются позвонки, затем грудина, кости таза, ребра, реже — трубчатые кости. Вовлечение в процесс костей проявляется болями, рентге­нологическая диагностика обычно запаздывает. В единичных слу­чаях поражение костей (грудины) может стать первым видимым признаком ЛХ. Правильный диагноз устанавливают после гисто­логического исследования удаленной опухоли. Специфическое поражение костного мозга может обусловить лейкотромбоцито- пению и анемию или остается бессимптомным.

Поражение печени из-за больших компенсаторных возможно­стей этого органа обнаруживается поздно. Печень обычно увели­чивается, повышается активность щелочной фосфатазы, снижа­ется альбумин сыворотки. Патогномоничных клинических симп­томов специфического поражения печени нет. Диагноз устанавли­вают по данным биопсии.

Желудочно-кишечный тракт, как правило, страдает вторично в связи со сдавлением или прорастанием опухоли из пораженных лимфатических узлов. Однако в отдельных случаях встречается лимфогранулематозное поражение желудка и тонкой кишки. Про­цесс обычно затрагивает подслизистый слой, язвы не образуются.

Иногда встречаются поражения центральной нервной систе­мы, главным образом спинного мозга. Они локализуются в мозго­вых оболочках и дают серьезные неврологические расстройства вплоть до полного поперечного миелита. Весьма часты при JIX разнообразные изменения кожи: расчесы, аллергические прояв­ления, ангидроз, реже бывают специфические поражения.

Лимфогранулематозные гранулемы встречаются в почках, мо­лочной железе, яичниках, тимусе, щитовидной железе, мягких тканях грудной клетки, ягодиц.

Лихорадка при ЛХ многообразна. Патогномоничного для этой болезни типа лихорадки нет, хотя при подостром течении и тер­минальных стадиях заболевания часто наблюдается волнообраз­ное повышение температуры с постепенно укорачивающимися интервалами между волнами. Довольно часто встречаются ежед­невные кратковременные подъемы температуры. Они начинаются с озноба, заканчиваются проливным потом, но обычно легко переносятся больными. Лихорадка при ЛХ на первых порах купи­руется индометацином или бутадионом. Большую или меньшую потливость отмечают почти все больные. Проливные ночные поты, заставляющие менять белье, часто сопровождают периоды лихо­радки и указывают на тяжелое заболевание.

Кожный зуд бывает приблизительно у 25 — 35 % больных. Его выраженность различна — от умеренного зуда в областях увели­ченных лимфатических узлов до генерализованного дерматита с расчесами по всему телу. Такой зуд очень мучителен для больного, лишает его сна, аппетита, приводит к психическим расстройствам.

Наконец, похудание сопровождает тяжелые обострения и тер­минальные этапы заболевания.

Специфических для ЛХ изменений периферической крови не существует. У большинства больных отмечается умеренный нейт- рофильный лейкоцитоз. На поздних этапах, как правило, наблю­дается лимфоцитопения.

Также может поражаться глазное дно, что проявляется специ­фической инфильтрацией клетками Рида—Штернберга. Иногда возникают герпетические поражения.

Общий статус пациента в настоящее время определяется со­гласно шкале ECOG:

0. — пациент полностью активный;

1. — амбулаторный режим для пациента;

2. — постельный режим для пациента менее 50% времени;

3. — постельный режим для пациента более 50% времени;

4. — пациент прикован к постели.

Диагностика

В настоящее время применяют морфологическую диагностику лимфомы Ходжкина. Обследованию подлежат следующие лимфо- идные структуры: а) шейные, аксиллярные и паховые лимфати­ческие узлы, а также узлы в локтевом сгибе и подколенные лим­фатические узлы; б) селезенка; в) Вальдейерова кольца. Экстра­лимфатические структуры, подлежащие обследованию, включа­ют печень, легкие и кости. Даже при достаточно убедительной клинической картине только гистологическое исследование, об­наруживающее гранулему, позволяет окончательно подтвердить диагноз. Морфологический диагноз может считаться достоверным лишь при наличии в гистологическом препарате клеток Березов­ского—Штернберга. Гистологический анализ не только подтвер­ждает и устанавливает заболевание, но и определяет его морфо­логический вариант. Трудна диагностика лимфогистиоцитарного варианта, так как при этом клеток Березовского—Штернберга мало, поэтому за этот вариант можно принять, с одной стороны, реактивную гиперплазию лимфатического узла, с другой — нача­ло лимфосаркомы.

Встречаются трудности и при диагностике ретикулярного ва­рианта лимфоидного истощения, картину которого трудно отли­чить от саркомы. Морфологический диагноз ЛX считается несом­ненным, если он подтвержден тремя морфологами. Иногда полу­чение материала для гистологического исследования затруднено локализацией очагов поражения в лимфатических узлах средосте­ния или забрюшинного пространства.

Для диагностики заболевания, вызвавшего увеличение только лимфатических узлов средостения, применяют диагностическую торакотомию.

Локализация ЛХ только в забрюшинных лимфатических узлах бывает чрезвычайно редко, но в подобных случаях требуется гис­тологическое подтверждение диагноза, т.е. показана диагности­ческая лапаротомия.

Распространенность процесса по периферическим лимфатиче­ским узлам определяют пальпацией. Вовлечение в процесс лим­фатических узлов средостения, корней легких, легочной ткани, плевры, костей обнаруживают с помощью рентгенологических ис­следований, в том числе компьютерной томографии.

Для исследования парааортальных лимфатических узлов при­меняют лимфографию. Метод сканирования забрюшинных лим­фатических узлов недостаточно точен (процент ложноположитель- ных и ложноотрицательных ответов достигает 30 — 35 %). Лучшим методом является прямая контрастная лимфография (ошибка ме­тода 17-35%).

Верификация стадии заболевания дополнительными методами исследования включает:

• сбор подробного анамнеза и врачебный осмотр;

• компьютерную томографию брюшной полости, рентгеноло­гическое исследование или компьютерную томографию органов грудной клетки, таза;

• трепанбиопсию костного мозга;

• лапаротомия для установления стадии не рекомендуется; воз­можным дополнением к КТ может считаться ПЭТ (позитронно- эмиссионная томография);

• сканирование печени, селезенки и радионуклидное сканиро­вание с помощью Ga-67;

• полный анализ крови, СОЭ, биохимический анализ крови, включающий СРБ (С-реактивный белок), щелочную фосфатазу, альбумин и ЛДГ.

Установление стадии в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием В-симптомов, зон массивного поражения, вовлече­ния селезенки и экстранодальных областей является обязательным для оценки риска рецидива и выбора правильного лечения.

Лабораторные исследования включают: полный анализ крови, определение лактодегидрогеназы (ЛДГ), б-микроглобулинов, каль­ция сыворотки, электрофорез белков, щелочной фосфатазы; оп­ределение функции печени и почек, определение HIV в сыворот­ке крови.

При этом в клиническом анализе крови отмечают небольшой лейкоцитоз (10—15*10⁹) с нейтрофилезом за счет сегментов, иногда эозинофилия.

В биохимическом анализе крови: повышение ЛДГ, признаки поражения печени: нарушение функциональных проб, гипопро- теинемия. Могут быть признаки холестатической желтухи.

Дифференциальный диагноз проводят с другими лимфаденопа- тиями — лимфомами, метастатическим поражением лимфатиче­ских узлов, туберкулезным поражением лимфатических узлов. Ос­новной критерий — биопсия и морфологическое исследование отпечатка биоптата.

Лечение

В середине прошлого столетия была предложена новая страте­гия лечения, которая базируется на двух положениях: разделении больных в соответствии с объемом опухолевой массы на три про­гностические группы (благоприятная, промежуточная и небла­гоприятная) и на выборе объема и интенсивности терапии в за­висимости от опухолевой массы, т.е. соответственно прогности­ческой группе. Для определения прогностической группы, к кото­рой следует отнести больного лимфомой Ходжкина, кроме ста­дии заболевания и симптомов интоксикации, используют следу­ющие прогностические факторы (рис. 26.1):

• массивное поражение средостения (медиастинально-торакаль- ный индекс — МТИ более 0,33);

• экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е»;

• поражение трех или более областей лимфатических узлов;

• ускорение СОЭ более 30 мм/ч при наличии симптомов инток­сикации (стадия В) и СОЭ более 50 мм/ч при их отсутствии (ста­дия А).

Тактика лечения. Основная идея лечения заключается в том, что объем его должен соответствовать объему поражения (см. рис. 26.1).

Для благоприятной прогностической группы применяют 2—4 цик­ла химиотерапии + облучение только исходно пораженных лим­фатических коллекторов.

Для промежуточной прогностической группы назначают 4—6 цик­лов полихимиотерапии + облучение только исходно пораженных зон.

Для неблагоприятной прогностической группы с большим объе­мом опухоли применяют максимальный объем лечения: 8 циклов

Факторы риска	Стадия
	IA, IIА	IB, IIВ	III, IV*
Отсутствуют	Благоприятный прогноз
Поражение трех и более областей	Промежуточный прогноз
Повышение СОЭ
Экстранодальное поражение
Массивное поражение средостения	Неблагоприятный прогноз

* Независимо от наличия или отсутствия симптомов интоксикации. Рис. 26.1. Схема определения прогноза при лимфоме Ходжкина

полихимиотерапии + облучение зон исходно больших массивов и/или зон с остаточными лимфатическими узлами.

Приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина признана схема АБВД:

адриамицин в дозе 25 мг/м²;

блеомицин в дозе 10 мг/м²;

винбластин в дозе 6 мг/м²;

дакарбазин в дозе 375 мг/м².

Все препараты вводят в 1-й и 15-й дни с интервалом в две недели.

Лучевую терапию начали применять для всех больных только в сочетании с химиотерапией, исключительно на зоны поражения и в дозах не выше 30 — 40 Гр.

Сроки наблюдения за больными, закончившими лечение JIX.

Большинство рецидивов возникает в первые 3 — 4 года после окон­чания лечения. Пациенты, закончившие лечение, должны наблю­даться 1 раз в 2 мес в течение первых двух лет, 1 раз в 3 мес последующие два года и затем 1 раз в 6 мес.

Контрольное обследование должно включать следующие ме­роприятия:

• анамнез и физикальное исследование — каждый визит;

• полный анализ крови, СОЭ — каждый визит;

• биохимический анализ крови — 1 раз в 6 мес в течение четы­рех лет;

• рентгенография грудной клетки — 1 раз в год в течение деся­ти лет;

• компьютерная томография пораженных областей — 1 раз в год в течение четырех лет;

• функциональное исследование щитовидной железы — 1 раз в год;

• по просьбе больного — тест на наличие стерильности.

Прогноз

Наибольшее значение в прогнозировании имеет стадия забо­левания. К концу XX в. десятилетняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина при ранних стадиях заболевания достигла 95 %, при распространенных стадиях пятилетняя выжи­ваемость составляет 75 % (по данным РОНЦ, Национального ра­кового института США).