9.1. Поняття про гормони

Генералізовані спеціалізовані ефекти гормональної регуляції здійсню­ються за допомогою особливих хімічних регуляторів внутрішнього сере­довища - гормонів. Гормонами називають хімічні речовини, що утворю­ються і виділяються спеціалізованими ендокринними клітинами у внутрішнє середовище організму для регуляції обміну речовин та вегета­тивних функцій організму, гуморального забезпечення координації й інтеграції процесів життєдіяльності.

Синтез гормонів ендокринними клітинами відбувається безперервно, його інтенсивність залежить не тільки від регуляторних сигналів ланок управління, але й від величини секреції. Гормони можуть депонуватися у тих же тканинах, де утворюються. Депонування гормонів ендокринною тканиною може здійснюватися у спеціалізованих гранулах (мозкова речо­вина надниркових залоз) або у спеціалізованих структурах залози (колоїд фолікулів щитоподібної залози). Гормони переносяться рідинами внутрішнього середовища як у вільній, так і в зв'язаній формі.

Діють вони так:

а) надходять до рідких середовищ організму і переносяться ними до віддалених клітин-мішеней (телекриновий ефект); б) місцево на сусідні клітини (паракриновий ефект)] в) на саму клітину (автокриновий ефект).

Для регуляції функціонування багатьох органів та процесів цей ме­ханізм хоч і діє більш повільно, але виявляється ефективнішим, ніж нер­вова регуляція. Це зумовлено наступним: а) біологічно активна сполука може надходити до кожної клітини; б) спектр зазначених регуляторів значно ширший, ніж нейротрансмітерів; в) їх дія триваліша.

Серед біологічно активних сполук виділяють:

1. Справжні гормони - секретуються залозами внутрішньої секреції (тироксин, інсулін, паратгормон тощо) або спеціалізованими ендок­ринними клітинами, що розташовані в різних органах (ліберини, ста-тини, гормони травного тракту тощо).

2. Тканинні гормони - секретуються неспеціалізованими клітинами різних органів (гістамін, серотонін, простагландини, енкефаліни тощо).

5. Метаболіти - речовини, що утворюються у результаті обмінних процесів у тканинах (молочна кислота, аденозин, вуглекислий газ, деякі іони тощо).

Саме тому поняття "гуморальна регуляція" ширше ніж "гормональна регуляція", яка здійснюється лише за допомогою гормонів.

Виділяють п'ять видів дії гормонів: і) метаболічну (вплив на обмін ре­човин); 2) морфогенетичну (стимуляція формотворення, диференціюван­ня органів і тканин, росту); 3) кінетичну (включення певної діяльності); 4) коригувальну (зміна інтенсивності функцій органів і тканин); 5) реакто-генну (здатність змінювати реактивність тканин).

За хімічною природою усі гормони поділяються на три групи:

1. похідні амінокислот - гормони щитоподібної залози, мозкового ша­ру надниркових залоз, епіфізу;

2. пептидні гормони, прості і складні білки - гіпоталамічні нейропепти-ди, гормони гіпофізу, острівкового апарату підшлункової залози, прищиподібних залоз;

3. стероїдні гормони - гормони кіркового шару надниркових залоз, ста­тевих залоз, гормон ниркового походження - кальцитріол.

На основі функціональних критеріїв розрізняють три групи гормонів:

1. гормони, які впливають безпосередньо на орган-мішень; ці гормони називають ефекторними\

2. гормони, основною функцією яких є регуляція синтезу і виділення ефекторних гормонів, їх називають тропними;

3. гормони, що синтезуються нервовими клітинами в гіпоталамусі, во­ни регулюють синтез і виділення гормонів аденогіпофізом, їх назива­ють рилізинг-гормонами.

Загальні властивості гормонів

1. Специфічність дії. Кожен гормон діє на конкретні фізіологічні систе­ми, органи чи тканини, тобто на ті структури, що містять спеціалізо­вані рецептори до нього.

2. Дистантна дія. Багато гормонів діють через внутрішнє середовище на органи, які розташовані далеко від місця їх утворення. Проте тка­нинні гормони, що секретуються без участі спеціалізованих ендок­ринних клітин, найчастіше проявляють місцеву дію на невеликій відстані від місця їх утворення.

3. Не мають видової специфічності, за винятком гормону росту і р- ліпотропіну.

4. Дія зумовлена впливом на клітини-мішені плазматичних мембран.

5. Висока біологічна активність - вплив на функції органів і тканин у дуже невеликих концентраціях.

Транспорт гормонів кров'ю. Гормони циркулюють у крові у вільному стані або у вигляді сполук з форменими елементами крові. Більшість гор­монів (близько 80%) переносяться у комплексі зі специфічними білками плазми крові, які вибірково транспортують молекули того чи іншого гор­мону Після сполучення з білками гормони переходять у неактивну фор­му, а також стають захищеними від руйнування ферментами крові.

Концентрація більшості гормонів у крові непостійна. З одного боку, во­на визначається інтенсивністю утворення і секреції гормону залозою, а з іншого - швидкістю його поглинання, руйнування та виведення. Час напіввиведення (Т 1/2) гормонів із крові становить понад 4 доби - у ти­роксину, кілька годин - у стероїдів, хвилини - в інсуліну, вазопресину, ка-техоламінів і секунди - у нейромедіаторів та пептидів.

Секреція деяких гормонів є періодичною. Наприклад, рівень гормону росту, АКТГ, має виражені добові коливання, які пов'язані з циклами не­спання. А для статевих гормонів характерна не лише добова ритміка утво­рення і секреції, але й чітко виражена періодика, пов'язана із віковими періодами розвитку, менструальним циклом та циклом "вагітність-пологи".

Далеко не завжди в організмі людини гормони утворюються у кіль­кості, що забезпечує їх нормальне функціонування. Функціональна ак­тивність залози може бути підвищеною (гіперфункція) або, навпаки, зни­женою (гіпофункція). Ця зміна може бути короткочасною, що зумовлено необхідністю змінити активність відповідної функції організму, або мати більш тривалий чи постійний характер і торкатися змін не тільки функції, але й структури ендокринної залози, що характерно для стану хвороби.

Взаємодія гормонів

У кров надходить велика кількість гормонів із різних залоз внутрішньої секреції, кожен з яких може впливати на кілька функцій організму. Одна і та ж функція, один і той самий орган знаходяться під впливом кількох гор­монів, які здійснюють сумарну фізіологічну дію. Цю взаємодію гормонів можна розділити на три види - синергізм, антагонізм і пермісивна дія.

Синергізм. Часто кілька гормонів, що впливають на функцію органа, здійснюють односпрямовану (синергічну) дію. Наприклад, адреналін і глюкагон активують розпад глікогену в печінці до глюкози та зумовлюють збільшення рівня цукру в крові. Загалом, це прояв принципу дублювання, що забезпечує високу надійність регуляторних механізмів.

Антагонізм гормональних впливів часто відносний. Так, інсулін та адре­налін здійснюють на рівень глюкози в крові протилежний вплив: уведення інсуліну зумовлює гіпоглікемію, а адреналіну - гіперглікемію. Однак спіль­не біологічне значення ефекту цих гормонів проявляється у поліпшенні вуг­леводного живлення тканин. Аналогічним чином проявляється взаємодія гормону росту й інсуліну. Діабет частіше виникає у повних людей. Це пояс­нюється ліполітичним ефектом соматотропного гормону, що підсилює ре­зистентність клітин (особливо скелетних м'язів) до інсуліну. Виникає, з од­ного боку, підвищена потреба клітин у глюкозі, з іншого - підвищується вміст глюкози у плазмі крові. Одночасно сомато-тропний гормон пригнічує активність бета-клітин підшлункової залози, що продукують інсулін.

На основі описаних фактів склалося уявлення про гормони та антигор­мони. Наприклад, гормон гіпофізу мелатонін гальмує розвиток статевих залоз і функцію щитоподібної залози. Антикортикотропін, що продукуєть­ся в епіфізі, пригнічує синтез альдостерону наднирковими залозами. Про­гестерон пригнічує синтез естрогенів. Можливо, у деяких випадках, на­приклад, у разі зміни середовища у клітині (рН, концентрації іонів, температури) різною мірою виявляється дія того чи іншого гормону. На­приклад, замість ефекту меланоцитостимулювального гормону гіпофіза

виявляється дія АКТГ кори надниркових залоз, подібного з ним за струк­турою, і навпаки.

Пермісивна дія гормонів виявляється у тому, що сам гормон не викли­кає фізіологічного ефекту, але створює умови для реакції клітини чи орга­на на дію іншого гормону. Наприклад, глюкокортикоїди не впливають прямо на тонус м'язів судин і на розпад глікогену в печінці, однак вони створюють умови, за яких надграничні концентрації адреналіну збільшу­ють артеріальний тиск і спричиняють гіперглікемію (за рахунок посилен­ня глікогенолізу в печінці).

Сформована система співвідношення гормонів визначає їх сумарний фізіологічний ефект на функціональний стан людини (пубертатний період, старість, вагітність тощо). Цей стан залежить від гормонального профілю, тобто кількості різних гормонів у крові людини. Власне кажучи, гормональний профіль - це рівень активності залоз внутрішньої секреції, які визначають активність різних гормонів у плазмі крові, функціонуван­ня тканин, що захоплюють гормони й утилізують їх, а також їх виведення з організму. Тому необгрунтоване застосування гормонів як лікувальних препаратів може спричинити небажані перебудови гормонального профілю усього організму.

Механізм дії гормонів

Дія гормону (ліганда) на клітину реалізується шляхом взаємодії з ре­цептором. Рецептори можуть бути розташовані як на мембрані, так і все­редині клітини. Ті гормони, що погано проникають через мембрану (кате-холаміни, пептидні гормони), фіксуються на ній зовні. У такому разі їх вплив на функціональний стан клітин здійснюється за допомогою посе­редників.

Стероїдні і деякі тиреоїдні гормони, що легко проникають у клітину, мають здатність впливати на внутрішньоклітинні структури, діють на про­цеси транскрипції, змінюючи активність синтезу клітинних білків. Однак нерідко і ці гормони виконують свої функції також за допомогою месеиджерів посередників (рис. 29).

Стероїдні гормони. Стероїдний гормон легко проникає у клітину завдя­ки малим розмірам молекул і високій сприйнятливості ліпідів мембран. У результаті у визначених клітинах вміст гормону стає високим, хоча у крові він знаходиться у надзвичайно малих концентраціх. Після проникнення стероїду в клітину відбувається його зв'язування із внутрішньоклітинним рецептором і транспорт через цитоплазму та ядерну мембрану до ядра. Наступний етап - "доставка" гормону до тієї ділянки генома, у якій відбу­вається його зв'язування з кислим білком (гістоном) хромосоми. Зв'язу­вання відбувається саме з тією ділянкою генома, яка забезпечує тран­скрипцію іРНК і наступний синтез специфічного білка в цитоплазмі клітини. Результатом такого впливу стероїдів є зміна синтезу білків у

клітині (в тому числі ензимів) та зміна її функцій, відбувається дифе­ренціювання клітин.

Пептидні гормони - це гідрофільні сполуки, які не здатні проникати че­рез мембрану. Власне тому їх ефект зумовлений результатом взаємодії гормона з рецептором клітинної мембрани (рис. ЗО). Гормоно-рецепторна взаємодія запускає багато внутрішньоклітинних систем, причому деякі їх компоненти розташовані досить далеко від зовнішньої мембрани. Ця ре­акція починається з утворення біологічно активних речовин - вторинних посередників під дією комплексу "гормон-рецептор" специфічних ензимів. До вторинних посередників належать циклічні нуклеотиди (ц-АМФ, ц-ГМФ), кальцій та деякі продукти гідролізу фосфоліпідів (фосфоліпаза С-інозитол-три-фосфат - ІФз). Вони, змінюючи внутрішньоклітинний стан обміну речовин, швидкість і напрямок ферментативних процесів, а також проникність клітинних мембран, забезпечують специфічну дію гормону. Кількість мембранних рецепторів, так само як і внутрішньоклітинних по­середників, непостійна, вона змінюється (модулюється) під впливом відповідних регуляторних механізмів.

Регулювання гормональної активності

Регулювання функцій синтезу і секреції гормонів ендокринними зало­зами здійснюється кількома шляхами:

1. Нейрогенне регулювання здійснюється у двох напрямках: а) прямий вплив нервової системи на синтез і секрецію гормонів (нейрогіпофіз, моз­ковий шар надниркових залоз); б) нервова система регулює гормональну активність опосередковано, змінюючи інтенсивність кровопостачання за­лози.

2. Гуморальне регулювання полягає у безпосередньому впливі на кліти­ни залози концентрації субстрату, рівень якого регулює гормон (зворот­ний зв'язок). Так, рівень кальцію у крові впливає на секреторну активність прищитоподібної і щитоподібної залоз, де утворюються паратгормон і ти-рокальцитонін, а концентрація глюкози в крові визначає активність вихо­ду інсуліну з підшлункової залози і т.д.

3. Нейрогуморальне регулювання здійснюється за допомогою гіпотала-мо-гіпофізарної системи. Функція щитоподібної та статевих залоз, кори надниркових залоз регулюється гормонами передньої частки гіпофіза (аденогіпофізом) - тронними гормонами: адренокортикотропним, тирео­

тропним, фолікулостимулювальним і лютеїнізивним. Дещо умовно до тропних гормонів відносять і соматотропний гормон гіпофіза, що здійснює свій вплив на ріст ще й опосередковано через гормон соматоме-дин, який утворюється у печінці. В аденогіпофізі також утворюється інтермедин (меланоцитостимулювальний гормон, МСГ) і пролактин, що здійснюють прямий вплив на периферійні органи. У свою чергу, вивіль­нення усіх зазначених гормонів аденогіпофіза залежить від гормональної активності нейронів медіальної ділянки гіпоталамуса. Тут утворюються гормони, що здійснюють стимулювальний чи гальмівний вплив на сек­рецію гормонів аденогіпофіза: рилізинг-фактори (ліберини) та інгібітори -статики. Ліберини і статини, впливаючи на продукцію тропних гормонів аденогіпофіза, регулюють активність деяких залоз внутрішньої секреції. Останнім часом використовують спільну назву - гіпофізіотропні гормони. На сьогодні встановлено шість гіпоталамічних рилізинг- та гальмівних гормонів: кортикотропін-рилізинг гормон (КРГ), тиротропін-рилізинг-гормон (ТРГ), гормон росту - рилізинг гормон (ГР-РГ), гормон росту інгібувальний гормон (ГРІ, або соматостатин), лютеїнізивний гормон -рилізинг гормон (ЛГРГ) або гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ) і про-лактинінгібувальний гормон (ПІГ). Установлено, що екстракт гіпоталаму­са проявляє пролактин-рилізинг-активність, отже, вважають, що існує і пролактин-рилізинг-гормон (ПРГ). Ділянка, в якій відбувається виділен­ня гіпоталамічних рилізинг-гормонів та гальмівних гормонів, є середин­ним підвищенням гіпоталамуса. Вона містить небагато тіл нервових клітин, проте має чимало нервових закінчень, розміщених безпосередньо біля капілярних петель, з яких починаються портальні судини, що з'єдну­ються з гіпофізарною портальною системою судин.

Функція значної кількості клітин, що синтезують гормони, регулюється за допомогою комбінації кількох названих механізмів. Крім того, багато гор­монів, а також і гіпоталамо-гіпофізарні фактори впливають на утворення один одного. Тому, оцінюючи той чи інший механізм регуляції, необхідно мати на увазі, що мова йде лише про переважання того чи іншого з них.

Регулювання гормональної активності більшості залоз внутрішньої секреції здійснюється за принципом від'ємного зворотного зв'язку: сам гормон (його кількість у крові) регулює своє утворення. Зазначений вплив опосередковується через утворення відповідних рилізинг-гормонів. Так, наприклад, за умови підвищення у крові рівня гормону кори наднир­кових залоз - кортизолу в гіпоталамусі вивільняється менше АКТГ-РГ, у результаті чого секреція гіпофізом АКТГ знижується. Це призводить до зменшення утворення кортикостероїдів наднирковими залозами і до зни­ження вмісту кортизолу в крові. Крім того, зворотний зв'язок у цій системі регулювання може бути опосередкований безпосередньо самими гормона­ми гіпоталамуса й аденогіпофіза.

Названий механізм саморегулювання зберігається навіть за відсутності впливів на гіпоталамус з боку ЦНС (після повного відокремлення

медіальної ділянки гіпоталамуса від інших відділів ЦНС). Але за нормаль­них умов інші відділи ЦНС беруть участь у пристосуванні цієї реакції до внутрішніх і зовнішніх потреб організму. Наприклад, утворення кортизо-лу корою надниркових залоз різко збільшується під час стрес-реакцій. Цьому передує збільшення секреції АКТГ-РГ і вихід АКТГ.

Центральне регулювання гіпоталамо-гіпофізарної системи здійснюєть­ся центрами, що розташовані в передзоровому полі, у лімбічній системі та структурах стовбура мозку (довгастому і середньому мозку, мості). Сигна­ли від цих центрів до ядер гіпоталамуса передаються за допомогою ней­ронів, що належать до моноамінергічних систем головного мозку, трансмітерами в яких є біогенні аміни (норадреналін, дофамін, серотонін).

До зазначених центрів ЦНС надходять не тільки нервові імпульси, але й інформація про рівень гормонів у крові завдяки наявності на мембрані нейронів зазначених відділів рецепторів, сприйнятливих до різних гор­монів. Через моноамінові системи гормони впливають на специфічні структури гіпоталамуса і на продукцію ними РГ.

Методи дослідження ендокринних функцій

Експериментальні методи полягають у проведенні різних дослідів на тваринах. Серед них найчастіше застосовується метод видалення ендо­кринної залози (або її частини) і спостереження за зміною функцій ор­ганізму - симптомами недостатності. Потім оцінюється замісна терапія шляхом уведення гормону в організм на тлі гіпофункції залози і спостере­ження за результатами цього введення. Можна одержувати результати і шляхом передозування - уведенням гормону на тлі наявної в організмі за­лози, яка нормально функціонує. Можна досліджувати порівняльний вміст гормону в крові, що надходить, і крові, що відтікає (як на рівні зало­зи, так і будь-якого органа, де гормон продукується або використовуєть­ся). У людини функція ендокринних залоз досліджується шляхом визна­чення концентрації гормонів у крові, а також швидкості виведення його з організму у складі біологічних рідин. Велику роль відіграють і досліджен­ня пацієнтів із недостатньою функцією залози чи її гіперфункцією. Знач­не поширення одержав метод радіографії - уведення в організм радіоак­тивного ізотопу речовини, що входить до складу гормону (наприклад,^13{]) і спостереження за розподілом цього ізотопу в тканинах організму.