3. Синдром Фанкони

Открыт в начале 30-х годов – впервые описан синдром – сочетание гипофосфатемического рахита с глюкозурией. Синдром Фанкони - тяжелая генерализованная тубулопатия проксимального типа, проявляющаяся картиной почечного канальцевого ацидоза (проксимального типа), остеодистрофией, почечной глюкозурией, гиперфосфатурией и гипофосфатемией, полиурией, аминоацидурией, протеинурией тубулярного типа, повышением клиренса мочевой кислоты с уменьшением ее содержания в крови: отмечают также снижение в крови содержания натрия, калия, кальция.

Различают первичный синдром, или болезнь Фанкони (болезнь де Тони – Дебре - Фанкони), - наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования и вторичный синдром Фанкони, к развитию которого могут привести цистиноз, галактоземия, гепатоцеребральная дистрофия, отравление солями тяжелых металлов, тетрациклинами с истекшим сроком реализации, а также миелома, лимфогранулематоз, злокачественные новообразования яичников, печени, легких.

Транспорт кальция, фосфатов и магния. Кальций - основной двухвалентный катион организма. Второй по значимости двухвалентный катион – магний. Основной двухвалентный анион – фосфат. Большая часть этих трех элементов сосредоточена в костной ткани. Концентрация Са²⁺ и НРО₄²^- (в меньшей степени Мg²⁺) в плазме крови поддерживаются благодаря быстрому высвобождению их с костной ткани. Концентрация Са²⁺ и НРО₄²^- в плазме крови тесно связаны. Произведение Са²⁺ х НРО₄²^- поддерживается на определенном уровне. Даже незначительный прирост в величине этого показателя приводит к формированию труднорастворимого фосфата кальция, который откладывается в костях. Особую опасность предоставляют внеклеточные отложения этих солей в сосудах, мышцах при нарушении костно-минерального обмена. Концентрация кальция в плазме крови поддерживается в нормальных пределах за счет всасывания из кишечника и путем высвобождения из костей. Уровень магния определяется скоростью его выведения с мочой, а фосфата – всеми тремя способами. Кальций. Всасывание кальция в кишечнике усиливается витамином D. Всего из пищевого кальция всасывается 25-30%. Общее содержание Са²⁺ в плазме составляет 2,5 ммоль/л, из которых 50% находятся в свободном (ионизированной) состоянии, 45% в виде комплекса с белками, 5% в связи с другими ионами. В клубочках почек фильтруются только свободные ионы (рис. 8). Кальций реабсорбируется на всем протяжении почечных канальцев, из них 70% – в проксимальных канальцах, 20% – в толстом сегменте восходящего участка петли Генле. Поскольку реабсорбция кальция в проксимальных канальцах и восходящем колене петли Генле носит пассивный характер и связана с реабсорбцией натрия, все лекарственные препараты, влияющие на транспорт натрия в этих отделах (например, фуросемид) блокируют реабсорбцию кальция. Напротив, тиазиды, ингибирующие обратное всасывание натрия на уровне дистальных канальцев, не действуют на активный захват кальция. Более того, в их присутствии реабсорбция кальция даже несколько усиливается, уменьшая Са²⁺-урию. Этот эффект тиазидов в клинике используется у больных нефролитиазом для уменьшения камнеобразования путем снижения кальция в моче.

Рисунок 8 - Транспорт кальция в нефроне

Фосфаты. В кишечнике всасывается 65% поступающего с пищей фосфата. 55% фосфата плазмы крови находится в свободном состоянии, которые свободно фильтруются и затем реабсорбируются в канальцах. 80% реабсорбируется в проксимальных канальцах трансклеточно с помощью транспортера NaPi²^-. Его активность ингибируется паратгормоном. Далее 10% фосфатных анионов реабсорбируется в дистальных канальцах, 2-3%- в собирательных трубках. Магний в основном содержится в тканях: 55% в костной ткани, 45%- в мягких тканях и только 10% находится во внеклеточных жидкостях. Ионы Мg²⁺ из крови свободно фильтруются, затем реабсорбируются в канальцах (30% в проксимальном, 65%- в толстом восходящем колене петли Генле, 5% - в дистальных канальцах).

Паратгормон паращитовидных желез увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах и высвобождение кальция из костей, что приводит к повышению его концентрации в крови. Гормон щитовидной железы тиреокальцитонин увеличивает выделение кальция почками и способствует переходу кальция в кости, что снижает концентрацию кальция в крови. В почках образуется активная форма витамина D, который участвует в регуляции обмена кальция. Паратгормон стимулирует реабсорбцию кальция и тормозит реабсорбцию фосфатов, что приводит к повышению концентрации ионов кальция в плазме крови и усилению выведения фосфатов с мочой. Кроме того, этот гормон угнетает реабсорбцию ионов натрия и НСО3- в проксимальных канальцах и активирует реабсорбцию магния в восходящем колене петли Генле.

Гипокалиемия при синдроме Фанкони связана с повышением дистальной доставки натрия, что в свою очередь приводит к усилению его дистальной реабсорбции в обмен на калий. Таким образом, возрастает секреция калия. Патологические состояния, проявляющиеся синдромом Фанкони классифицируют в соответствии с этиологией на генетические (врожденные) и приобретенные (табл. 9,10).

Таблица 9 - Приобретенные состояния, которые могут сопровождаться синдромом Фанкони

Болезни почек	Острый тубулярный некроз Миелома Синдром Шегрена Отторжение почечного трансплантата
Лекарственные вещества	Фосфамид Цисплатин Меркаптопурин Валпроевая кислота
Токсические вещества	Вдыхание паров клея Отравление тяжелыми металлами (ртуть, свинец, кадмий, уран) Малеиновая кислота (в лабораторных условиях)
Нехватка питательных веществ	Квашиоркор

Синдром Фанкони - тип наследования аутосомно-рециссивный, выделена также аутосомно-доминантная форма с локализацией гена на хромосоме 15q15.3. Экспрессивность мутантного гена в гомозиготном состоянии значительно варьирует. Встречаются спорадические случаи, обусловленные свежей мутацией. Считается, что в основе болезни лежат генетически обусловленные дефекты ферментативного фосфорилирования в почечных канальцах (комбинированная тубулопатия), дефицит ферментов 2-го и 3-го комплексов дыхательной цепи в сукцинатдегидрогеназного и цитохромоксидазного, что относят заболевание к разряду митохондриальных болезней.

Патогенез. Патологические изменения представляют собой один из вариантов вторичного гиперпаратиреоза. Основное звено патогенеза: митохондриальный ферментативный дефект в цикле Кребса, ферментная тубулопатия, характеризующаяся нарушением реабсорбции глюкозы, аминокислот, фосфатов и бикарбонатов в канальцах почек. Потеря аминокислот и бикарбонатов способствует развитию метаболического ацидоза, на фоне которого усиливается резорбция костной ткани и снижается реабсорбция калия и кальция в канальцах почек, что приводит к развитию гипокалиемии и гиперкальциурии. Потеря фосфора ведет к развитию рахита, а у детей старшего возраста и взрослых к остеомаляции.

Таким образом, митохондриальный ферментный дефект в цикле Кребса ведет к нарушению процессов энергообеспечения реабсорбции фосфатов, глюкозы и аминокислот в почечных канальцах и повышенной их экскреции с мочой, нарушается кислотно-основное равновесие, а метаболический ацидоз и недостаток фосфатов способствуют разрушению костной ткани по типу рахитоподобных изменений скелета и остеомаляции.

Клинические проявления

Первые признаки заболевания появляются во втором полугодии жизни: дети вялые, гипотрофичные, аппетит резко снижен, наблюдается рвота, субфебрилитет, гипотония, жажда, полиурия, дегидратация. Развернутый симптомокомплекс формируется ко второму году жизни. Если заболевание манифестирует в 5-6 лет, то первыми признаками являются симптомы остеомаляции, деформация костей и гипокалиемические параличи. Со второго года жизни выявляют отставание физического и ителлектуального развития, происходит генерализованная декальцификация, проявляющаяся костными деформациями ног (вальгусные или варусные), грудной клетки, предплечий и плечевых костей, снижение мышечного тонуса.

• Симптомы дистрофии – снижение аппетита, периодическая рвота, недостаточная прибавка массы, задержка роста и моторных навыков, увеличение печени;

• Симптомы пониженной сопротивляемости к инфекциям – частые пневмонии, отиты и др.;

• Симптомы обменных нарушений - (обусловлены снижением тур-булярных функций почек) полиурия, полидипсия, нарастающая дегидратация, склонность к гипертермии, признаки гипокалиемии (мышечная гипотония, адинамия, артериальная гипотензия, изменения на ЭКГ);

• Симптомы интоксикации (обусловлены метаболическим ацидозом, вследствие нарушений реабсорбции бикарбонатов) – вялость, раздражительность, бледность кожных покровов.

• Синдром рахитоподобных костных изменений развивается у детей старше 1 года – искривление длинных трубчатых костей, спонтанные пе-реломы, кифоз, кифосколиоз, остеопороз различной степени выраженности.

Лабораторно:

• Общий анализ крови – нередко анемия;

• Анализ мочи – глюкозурия, генерализованная гипераминоацитурия, гиперфосфатурия, повышенная экскреция бикарбонатов, протеинурия, у детей страше 2 лет выявляют гипо- и изостенурию;

• Биохимическое исследование крови – значительная гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия, нормальный уровень кальция, либо умеренная гипокальциемия, повышенный уровень щелочной фосфатазы, гипогликемия. В результате снижения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек наблюдается гиперхлоремический ацидоз на фоне избытка паратгормона и нормо- или гипокальциемии.

• В биохимическом анализе мочи - аминоацидурия, глюкозурия (при нормальных уровнях гликемии), натрийурия, гипокальцийурия на фоне гиперфосфатемии.

• Рентгенография костей – разрыхленность эпифизов, выраженный остеопороз, особенно метафизов длинных трубчатых костей, трабекулярная исчерченность в дистальных и проксимальных отделах диафизов.

• При морфологическом исследовании биоптатов костной ткани структура костных балок нарушена, выявляют лакуны и слабую минерализацию кости;

• При нефробиопсии отмечают своеобразную картину проксимальных канальцев (по форме напоминают «лебединую шею»), выявляют атрофию эпителия, фиброз интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на самых конечных стадиях заболевания. При электронно-микроскопическом исследовании в эпителии выявляют большое количество митохондрий.

В зависимости от тяжести клинических проявлений и метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта болезни:

1. Первый характеризуется значительной задержкой физического развития, тяжелым течением заболевания с выраженными костными деформациями и нередко переломами костей, резкой гипокальциемией (1,6-1,8 ммоль/л), снижением абсорбции кальция в кишечнике.

2. При втором варианте отмечают умеренную задержку физического развития, легкое течение с незначительными костными деформациями, нормокальциемию и нормальное усвоение кальция в кишечнике.

Таблица 10 - Генетические заболевания, сопровождающиеся синдромом Фанкони

Название болезни	Ген/форма наследов-я	Белок	Основные клинические и биохимические показатели	Диагностика
Цистиноз, Формы: инфантильная ювенильная взрослая	CTNS/AR	цистинозин	Начало в 1 год, замедление роста, светлые тонкие волосы, рахит, ацидоз, почечная недостаточность, кристаллы цистина в роговице Специфическое лечение: Цистеамин / Цистагон	Концентрация цистина в лейкоцитах
Болезнь Дента	CLCN5/XL-R OCRL1/XL-R	Канал хлора 5 (Clc5) Фосфатидил-инозитал 4,5 Биофосфат 5-фосфатаза	Х-сцепленный, рахит, тубулярная протеинурия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, почечнокаменная болезнь, ХПН во взрослом возрасте Специфическое лечение: Цитрат калия, гипотиазид	Молекулярная диагностика
Синдром Лоу (Lowe Xq26.1)	OCRL1/XL-R	Фосфатидил-инозитал 4,5 Биофосфат 5-фосфатаза	С рождения, отставание в росте, врожденная катаракта, умственная отсталость, судороги, артропатия, повышение трансаминаз и креатинкиназы крови, ХПН во взрослом возрасте	Клиника и молекулярная генетика
Врожденная непереносимость фруктозы	ALDOB/AR	Фруктоза 1-фосфат альдолаза В	После приема фруктозы: рвота, гипогликемия, гепатомегалия, отставание роста Специфическое лечение: диета без фруктозы и сахарозы	Фруктозо 1-фосфат альдолаза В в печени

Таблица 10 - Генетические заболевания, сопровождающиеся синдромом Фанкони (продолжение)

Название болезни	Ген/форма наследов-я	Белок	Основные клинические и биохимические показатели	Диагностика
Галактоземия	GALT/AR GALE/AR	Галактоза 1-фосфат уридил-трансфераза	С рождения, желтуха, гепатомегалия, нарушение функции печени, катаракта, энцефалопатия, умственное отставание	Галактоза 1-фосфат уридил трансфераза в эритроцитах
Тирозинемия	FAN/AR	Фумарил-ацетоацетат гидролаза	На 1 году жизни задержка роста, гепатоме-галия, цирроз печени, нефрокальциноз, гломерулосклероз Специфическое лечение: Нитрофлуоробензоилциклогексидин (NTBC)	Аминокислоты в плазме, орг. к-ты в моче-сукцинилацетон
Болезнь Вильсона	ATP7B/AR WTX WT (11p13)	Медьтрансформирующая АТФ-аза, бета-полипептид	Начало с детства. Кольца Кайзера-Фляйшера в роговице, гепатит, цирроз печени, умственное отставание, неврологические расстройства. Специфическое лечение: D-пеницилламин	Медь, церулоплазмин
Синдром Фанкони- Бикель	SLC2A2/AR	GLUT2/Glut2 (транспортер глюкозы)	На 1 году. Задержка роста, гепатомегалия, накопление гликогена в печени и почках, гипогликемия, рахит, глюкозурия, галактозурия Специфическое лечение: Моносахаридная диета
Митохондриа льные болезни	Митохондриальная ДНК	Различные митохондриаль-ные белки	На 1 году, мультисистемные расстройства. Мышечная слабость, поражение ЦНС, эпилепсия, диабет, катаракта	Лактат, пируват, мышечные энзимы

Дифференциальный диагноз проводят с рахитом, остеопатиями вследствие хронической почечной недостаточности; кроме того, большое значение имеет дифференцирование первичной болезни де Тони-Дебре-Фанкони с вторичным синдромом, обнаруживаемым при других наследственных и приобретенных заболеваниях (синдроме Лоу, ювенильном нефронофтизе, цистинозе, тирозинемии, галактоземии, врожденный нефротический синдром и др). Кроме наследственных болезней дифференциальный диагноз проводят с приобретенными патологическими состояниями: отравлениями тяжелыми металлами, химическими веществами ествами, в том числе витамином D, вторичным риперпаратиреозом, множественной миеломой и др.

Синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром) в отличие от болезни де Тони-Дебре-Фанкони характеризуется отставанием в умственном развитии, двусторонней катарактой, глаукомой, гипорефлексией, а также рецессивным, связанным с полом типом наследования.

Ювенильный нефронофтиз Фанкони, морфологической основой которого являются кисты в мозговом веществе почек на уровне собирательных трубочек и гиалиноз почечных клубочков, отличается ранним нарушением концентрационной функции почек (гипостенурией), нормохромной анемией, гиперазотемией; рахитоподобные изменения скелета присоединяются позже. Решающую роль в диагностике нефронофтиза Фанкони играет исследование биоптата почечной ткани.

Основные принципы лечения наряду с лечением основного заболевания заключаются в коррекции электролитных нарушений, сдвигов в кислотно-щелочном равновесии, устранении дефицита калия и бикарбонатов.

Диетотерапия. Увеличивают потребление фосфора с пищей, ограничивают потребление продуктов, включающих серосодержащие аминокислоты, назначают большие дозы витамина D. Лечение активными препаратами витамина D целесообразно проводить при диете с ограничением соли, включением продуктов, оказывающих ощелачивающее действие: молока, фруктовых соков. Необходимо широко использовать препараты, содержащие калий, следует употреблять чернослив, курагу, изюм. При резко выраженном дефиците калия целесообразно добавлять препараты калия. Если резко выражен ацидоз, то одной диеты недостаточно, следует применять гидрокарбонат натрия, цитратные смеси. Ощелачивающие растворы (Albright, Lightwood или Sohlґs), замещение калия, фосфора (раствор Jouleґs, Reducto®, фосфат калия 50-70 мг/кг).

Медикаментозное лечение синдрома Фанкони

Для ликвидации нарушений фосфорно-кальциевого обмена широко используются активные препараты витамина D: 1,25(OH)D₃ или 1(OH)D₃. Начальные дозы витамина D₃ составляют 10 000-15 000 ME в сут, затем дозу постепенно увеличивают до максимальной - 100 000 ME в сут. Повышение дозы витамина D₃ проводят под контролем содержания в крови кальция и фосфора и прекращают его при нормализации этих показателей. Обязательно назначение препаратов кальция, фитина. Лечение проводят повторными курсами для предотвращения рецидива. При нормализации фосфорно-кальциевого обмена и исчезновении признаков ацидоза показаны массаж и солено-хвойные ванны.

Хирургическое лечение синдрома Фанкони. При выраженных костных деформациях показана хирургическая коррекция, которую проводят при стойкой клинико-лабораторной ремиссии длительностью не менее 1,5 лет.

Прогноз синдрома Фанкони. Прогноз заболевания зависит от основного заболевания. Развитие ХБП 5 стадии требует заместительной почечной терапии.

Профилактика синдрома Фанкони. Профилактика первичной наследственной тубулопатий - синдрома Фанкони - своевременное медико-генетическое консультирование при наличии подобного заболевания в семье. Генетический риск для сибсов (братьев и сестер) составляет 25%.

Синдром является компонентом других наследственных болезней: цистиноз, тирозинемия типа I, галактоземия, болезнь Вильсона, непереносимость фруктозы. Семейные варианты синдрома наследуются аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно либо сцепленно с X-хромосомой.

Самое распространенное наследственное заболевание, сопровождающееся синдромом Фанкони - цистиноз.

3.4.1. Цистиноз – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого является мутация в гене CTNS (17р13), кодирующем лизосомальный переносчик цистина – цистинозин (то есть имеет место дефект лизосомального транспорта цистина). При этом заболевании в различных органах и тканях происходит внутрилизосомальное накопление цистина и отложение его кристаллов.

Выделены три клинические формы болезни:

1. Инфантильная нефропатическая форма цистиноза – наиболее тяжелая форма терминальной ХПН в детском возрасте.

2. Ювенильная или промежуточная форма полное отсутствие гена CTNS: поражение почек, НО с более поздней манифестацией, менее выраженным или отсутствующим синдромом Фанкони, более выраженная протеинурия.

3. Взрослая или «доброкачественная»: поражение глаз с развитием фотофобии, без признаков вовлечения других органов у большинства больных. При этом варианте болезни кристаллы цистина откладываются только в роговице и костном мозге.

Наиболее тяжелая – инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800) – впервые была описана в начале ХХ в. Степень поражения гена CTNS определяет тяжесть заболевания: инфантильная форма, как правило, вызвана либо полным отсутствием гена, в случае гомозиготной делеции 57-kb, встречающейся в 60% европейских аллелей, либо другими мутациями, полностью нарушающими функцию цистиноза. При ювенильной и взрослой формах болезни обнаруживают мутации, допускающие остаточную функцию белка. В США цистиноз встречается с частотой 1: 200000; в Европе 1: 179000; ювенильная и взрослая формы отмечаются менее чем в 5 % случаев.

Патофизиология и генетика. Клинические проявления при нефропатическом цистинозе также имеют определенный диапазон тяжести, но в среднем в отсутствие специфической терапии терминальная ХПН развивается к 10-летнему возрасту. С развитием трансплантации почки продолжительность жизни пациентов значительно увеличилась и в трансплантат болезнь не возвращается. Однако и после почечной трансплантации продолжается отложение кристаллов цистина в экстраренальных органах, включая мышцы, головной мозг, костный мозг, печень, селезенку, лимфатические узлы, роговицу и др. Наряду с прежней, в основном симптоматической, терапией было разработано специфическое лечение, направленное на коррекцию основного патогенетического механизма. Было обнаружено, что длительная и упорная терапия цистеамином, донатором сульфгидрильных групп, вызывает деплецию цистина и значительно отдаляет почечную недостаточность, улучшает показатели роста ребенка и предотвращает серьезные поздние экстраренальные осложнения.

Ген цистинозина, CTNS, располагается на хромосоме 17p13. CTNS состоит из 12 экзонов и кодирует синтез цистинозина – интегрального белка лизосомальной мембраны, представленного 367 аминокислотами. Функцией цистинозина является перенос цистина из лизосомы в цитоплазму. Северной Америке и Европе почти 75 % всех исследованных аллелей имеют делецию 57-kb, и это самая частая мутация CTNS. Было описано около 60 других мутаций. Пациенты с классическим инфантильным цистинозом имеют делеции или другие мутации, приводящие к полному отсутствию цистинозина, в то время как более легкие случаи (ювенильная и взрослая формы) обычно компаунд гетерозиготны и имеют наряду с тяжелой (например, нонсенс) более легкую мутацию (например, миссенс). Самым ярким проявлением нарушения лизосомального транспорта цистина является образование кристаллов вследствие плохой растворимости цистина в воде. Кристаллы обычно имеют форму шестиугольника или прямоугольника, но могут быть игольчатыми и обладают свойством двойного преломления в поляризационном свете.

Клинические проявления. Симптомы цистиноза развиваются постепенно. Как правило, в первые 3-6 месяцев жизни клинические проявления болезни отсутствуют. К 6-12 месяцам появляются такие неспецифические симптомы, как анорексия, рвота, полиурия и запоры. Возможно развитие эпизодов лихорадки с признаками дегидратации. Существенно уменьшается прибавка в весе и росте, прогрессирующая в дальнейшем. Поражение почек обычно манифестирует клиникой синдрома Фанкони (Де Тони-Дебре-Фанкони) к 1-му году жизни. У пациентов отмечается потеря жидкости и электролитов, аминоацидурия, низкомолекулярная протеинурия, нормог-ликемическая глюкозурия, фосфатурия, гиперкальциурия и гиперхлоремический ацидоз. В дальнейшем отмечается прогрессирующая потеря гломерулярной функции и развитие ХПН в 7-12 лет.

В настоящее время цистиноз считается самой частой причиной врожденного синдрома Фанкони в детском возрасте. Диурез может быть столь значительным, что у некоторых больных на начальном этапе предполагается наличие несахарного диабета. У некоторых детей значительная экскреция кальция и фосфатов приводит к медуллярному нефрокальцинозу. У многих, хотя и не у всех, пациентов развивается гипофосфатемический рахит с высокой экскрецией фосфатов, нормальным уровнем витамина D, повышением активности щелочной фосфатазы и такими клиническими проявлениями, как остеомаляция, деформации костей и задержка формирования моторных навыков. При развитии гиперкальциурической гипокальциемии возможно возникновение тетании. Гипокалиемия (в ряде случаев ниже 2,0 ммоль/л) может приводить к нарушениям сердечной проводимости. Карнитин также теряется при синдроме Фанкони, что может быть причиной мышечной слабости.

Гистопатологически при цистинозе развивается атрофия клеток проксимальных канальцев с их деформацией по типу «лебединой» шеи. Весьма характерно повреждение подоцитов, приобретающих вид мно-гоядерных гигантских клеток. В подоцитах и интерстициальных клетках отмечается отложение кристаллов цистина. Характерно развитие полиэндокринопатии с нарушением функции щитовидной, поджелудочной, половых желез. Цистиноз поражает многие железы, в связи с чем у пациентов нарушаются потоотделение, продукция слезной жидкости, саливация, что делает их склонными к развитию гипертермии, сухости глаз, рвоте. У больных может отмечаться анемия, обусловленная прежде всего, уменьшением ренальной продукции эритропоэтина при почечной недостаточности и в меньшей степени – отложением кристаллов цистина в костном мозге.

Ранними и патогномоничными проявлениями болезни являются отложения кристаллов в роговице и конъюнктиве (рис. 9). Корнеальные кристаллы почти всегда имеются к возрасту 16 месяцев и выявляются при осмотре с помощью щелевой лампы в виде игольчатых, опалесцирующих помутнений. В первую очередь в этот процесс вовлекается эпителий роговицы. На второй декаде жизни развивается фотофобия и возможно возникновение тяжелой кератопатии с нарушением зрения.

Рисунок 9 - Кристаллы цистина в роговице больного цистинозом (щелевая лампа) (8)

Диагностика

Диагноз цистиноза подтверждается определением высокого уровня цистина в гранулоцитах – отношение концентрации цистина к концентрации белка более 0,5 нмоль/мг белка. Для верификации цистиноза считается достаточным выявление кристаллов в роговице у пациента с синдромом Фанкони, так как подобные кристаллы не обнаруживаются при других причинах этого синдрома у детей, таких как тирозинемия, галактоземия, гепаторенальный гликогеноз, болезнь Дента, синдром Лове и т.д. С другой стороны, отсутствие кристаллической кератопатии не позволяет исключать цистиноз, особенно у младенцев. В прошлом для верификации диагноза применялась диагностическая биопсия различных органов, включая костный мозг, конъюнктиву и почки. Однако в настоящее время общепризнанно, что для установления диагноза эти инвазивные процедуры не являются необходимыми. Ранний диагноз может быть установлен и с помощью молекулярно-генетического исследования. При наличии в семье хотя бы одного ребенка с цистинозом при каждой следующей беременности рекомендуется пренатальная диагностика болезни с помощью измерения уровня свободного цистина в культуре амниоцитов или клетках ворсин хориона, или с помощью генетического исследования.

Терапия

Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию тубулярных потерь бикарбоната, воды, калия, натрия, фосфата под контролем их уровней в плазме. Назначаются препараты витамина D для лечения рахита, L-тироксин для коррекции гипотиреоза, L-карнитин до 50 мг/кг. При задержке роста – препараты рекомбинантного гормона роста.

Цистеамин (HS-CH2-NH2) – единственное вещество, доказавшее in vitro и in vivo свою эффективность в качестве супрессора отложения цистина внутри лизосом. Цистеамин проникает в лизосому, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи. Образующиеся при этом цистеин-цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются в цистинозине для выхода из лизосомы. Цистеамин производится в виде битартрата – коммерческое название препарата Цистагон (Cystagon®). Лечение должно начинаться сразу после подтверждения диагноза. Доза постепенно в течение 6–8 недель увеличивается от 0,2 до 1,3 грамма/м2 в день. Максимальная доза препарата составляет 1,95 грамма/м2 в день. Поскольку ответ на терапию вариабельный, эффективность и достаточность дозы препарата контролируются определением концентрации цистина в гранулоцитах. Целевым значением через 6 часов после приема очередной дозы препарата является концентрация не выше 1 наномоль 1/2 цистина на миллиграмм белка. Своевременная терапия цистеамином доказала свою эффективность в плане замедления снижения почечных функций и улучшения роста у детей с цистинозом в додиализную стадию. Оральная терапия цистеамином не приводит к растворению кристаллов в роговице. Этого эффекта можно достичь применением содержащих цистеамин глазных капель (0,5%-ный раствор – минимум 4 раза в день).

Цистиноз в стадии терминальной уремии не представляет какой-либо специальной проблемы в плане выбора способа замещения функции почек. В этих обстоятельствах применяются и гемодиализ, и перитонеальный диализ, но методом выбора, как и при других вариантах конечной стадии болезни почек в детском возрасте, является трансплантация почки. В трансплантате никогда не рецидивирует синдром Фанкони, а выявление кристаллов цистина в почечной ткани объясняется их заносом лейкоцитами и макрофагами хозяина. Родственники пациента, являющиеся гетерозиготными носителями цистиноза, могут быть донорами почки, т. к. это заболевание у них никогда не развивается. Лечение цистеамином после трансплантации почки продолжается для воздействия на экстраренальные проявления цистиноза.