3.5 Другие генетические заболевания, сопровождающиеся синдромом Фанкони

3.5.1. Болезнь Дента (врожденный синдром Фанкони с нефрокальцинозом и уролитиазом):

• Болезнь Дента - Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз.

• Мутация гена почечного вольтаж-зависимого хлоридного канала CLCN5 на хромосоме Xp11.22, кодирующего протеин из 746 аминокислот.

• Экспрессия гена - проксимальные канальцы, толстая восходящая часть петли, клетки собирательных канальцев.

• Хлоридный канал осуществляет трансэпителиальный транспорт, регулирует объем клеток, эндосомальные процессы ацидификации и транспорт альбумина. Механизм участия в транспорте кальция неизвестен.

Клинические проявления болезни Дента

• Гиперкальцийурия

• Медуллярный нефрокальциноз/нефролитиаз

• Низкомолекулярная протеинурия

• Прогрессирующее снижение почечных функций

• Аминоацидурия +/-

• Фосфатурия +/-

• Глюкозурия +/-

• Калийурез +/-

• Урикозурия +/-

• Нарушение ацидификации +/-

• Рахит/остеомаляция +/-

Лечение: Цитрат калия, гипотиазид

3.5.2. Окуло-церебро-ренальный синдром Лоу у детей

В 1952 г. U. Lowe, M. Terry и Е. Lachlan подробно описали врожденное заболевание, протекающее с неврологическими, почечными, глазными аномалиями. В мировой литературе заболевание известно под названием «окуло-церебро-ренальный синдром», или «синдром Лоу» (Lowe), глазо-почечно-мозговой синдром Фанкони. Синдром встречается редко. Начальные симптомы заболевания выявляются в грудном и дошкольном возрасте, но не всегда могут быть выражены полностью, поэтому предельный возраст описания синдрома колеблется от 1 мес. до 19-22 лет. Болеют только мальчики. Заболевание передается Х-сцепленно рецессивно. Ген синдрома Лоу картирован на длинном плече Х-хромосомы (Хq25-q26), содержит 24 экзона, занимающих 58 кв.

Патогенез. Установлено, в основе заболевания - врожденное нарушение метаболизма инозитного фосфата, мутированный ген OCRL-1 кодирует 105 кД Гольджи-протеин с фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазной активностью. Выявлено 11 различных мутаций. У всех больных было обнаружено снижение фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазной активности в фибробластах. Дефицит фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазы в аппарате Гольджи приводит к дизрегуляции функции этого аппарата и развитию патологии со стороны хрусталика, почек и центральной нервной системы. Почечные проявления (генерализованная гипераминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия, кальцийурия, гипофосфатемический рахит, гиперхлореми-ческий метаболический ацидоз с гипокалиемией) обусловлены проксимальной тубулопатией по типу синдрома Фанкони.

Клиника. Клинические симптомы полиморфны и связаны с почечными, неврологическими, глазными нарушениями. Во внешнем виде больных чаще всего можно отметить светлую кожу, синий цвет глаз, голубые склеры. Обращают на себя внимание большие уши, седловидный нос. Характерны генерализованная гипотония мышц, рахитические изменения костей скелета. Дети резко отстают в физическом развитии (параллельно в массе и росте). У больных отмечают мышечную гипотонию, приступы гипертермии, ожирение или гипотрофию, анорексию, запоры, рахитические деформации костей скелета, нередко с возникновением переломов.

Изменения со стороны нервной системы. Характерный симптом заболевания - умственная отсталость различной степени выраженности. Однако диагноз окуло-церебро-ренального синдрома может быть совместим с нормальным интеллектом, но таких больных отличает неумение правильно вести себя, упрямство, вспышки гнева. Это определяет, по-видимому, характерный поведенческий фенотип больного. Вспышки гнева, упрямство, поведенческие стереотипы не следует считать только следствием нарушения зрения, моторики, снижения интеллекта, а следует расценивать как специфическое действие гена-OCRL на центральную нервную систему. В первые месяцы жизни у грудных детей отмечают резкое отставание в психомоторном развитии. Среди характерных неврологических симптомов выделяют генерализованную мышечную гипотонию, сопровождающуюся гипермобильностью суставов, снижением сухожильных и периостальных рефлексов.

При патологоанатомическом исследовании обнаруживают: демиелинизацию нервных волокон, глиоз, нарушение слоистости коры и кистозное поражение мозга (на МРТ).

Изменения со стороны глаз. Синдром Лоу следует заподозрить у всех мальчиков с врожденной катарактой. В 90-100% случаев болезни диагностируют двустороннюю или одностороннюю врожденную катаракту, на втором месте по частоте выявления стоит глаукома. Нередко можно встретить их сочетание. При внешнем осмотре обращают на себя внимание косоглазие, горизонтальный нистагм, микро- или экзофтальм, голубые склеры, сужение зрачка. Иногда из-за резкого сужения зрачка невозможно проведение исследования хрусталика и глазного дна. Изменения со стороны глаз часто приводят к слепоте. Следует исследовать исследовать хрусталик матери, так как могут быть субклинические формы катаракты.

Изменения со стороны почек. Тубулопатия проявляется генерализованной гипераминоацидурией, умеренной протеинурией, перемежающейся глюкозурией при нормогликемии, фосфатурией, кальцийурией, проксимальным гиперхлоремическим метаболическим ацидозом с гипокалиемией. Протеинурия, существующая с грудного возраста, вначале тубулярная. В дальнейшем в связи с поражением клубочков протеинурия нарастает, приводя к развитию полного нефротического синдрома, что обусловлено потерей отрицательного заряда гломерулярного фильтрационного барьера в результате нарушения синтеза гепарансульфат-протеогликанов. При электронной микроскопии выявляют утолщение и расщепление гломерулярной базальной мембраны, исчезновение малых ножек подоцитов, позже - гломерулярный склероз и интерстициальный фиброз с развитием хронической почечной недостаточности.