3.6.2. Гипофосфатемические типы рахита

Характеризуется доминантным типом наследования, сцепленным с полом, возможен также аутосомно-доминантный тип. Патогенез метаболических расстройств при этом заболевании сложен и в достаточной степени не исследован.

Развитие его связывают:

• с первичным нарушением процессов всасывания кальция и фосфора в кишечнике;

• с первичным дефектом транспорта неорганических фосфатов в почках и повышением чувствительности эпителия канальцев почек к действию паратгормона;

• с генетически детерминированным сочетанием этих нарушений;

• с синтезом в организме фосфатурических метаболитов витамина D и недостаточным образованием 25-оксихолекальциферола в печени.

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией – редкое аутосомно-рецессивное заболевание. Он характеризуется первичной потерей фосфатов, что может быть определено по снижению отношения максимальной реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (коэффициента TmP/СКФ). Соответственно возрастает уровень 1,25(ОН)2-витамина D, который в свою очередь, усиливает абсорбцию кальция в кишечнике, подавляет функцию паращитовидных желез и вызывает гиперкальциурию. Длительное применение фосфатных добавок приводит к регрессии всех аномалий, за исключением снижения TmP/СКФ. Ген NaPi, по-видимому, ответственен за это заболевание.

Наиболее частый дефект канальцевого транспорта – это X-сцепленный гипофосфатемический рахит. Это заболевание сопровождается низким уровнем 1,25(ОН)2-витамина D, который означает беспорядочный ответ почечной 1-альфагидроксилазы на сигнал низкого содержания фосфата. При лечении необходимы как витамин D, так и фосфатные добавки. Дефект не присущ собственно почкам, а зависит от циркулирующих гуморальных факторов (которые не относятся к ПТГ), что было продемонстрировано в экспериментах с парабиозом и трансплантацией. Ген, ответственный за это заболевание (РHЕХ) был выделен позиционным клонированием их Хр22.1 (hyp локус). Он гомологичен семейству генов эндопептидаз, участвующих в деградации или активации ряда пептидных гормонов. Было установлено, что этот гормональный фактор может быть тем же, который ответственен за онкогенную гипофосфатемическую остеомаляцию – приобретенное расстройство, которое характеризуется почечной потерей фосфатов и мышечной слабостью, и наблюдается при опухолях мезенхимального происхождения.

Отсутствие мышечной слабости при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите противоречит этой гипотезе. Следует отметить, что у мышей было описано два вида Х-сцепленного гипофосфатемического рахита, оба из которых расположены в одной и той же хромосомной области: hyp и gyro. Эквивалент gyro у человека потенциально другая форма X-сцепленного гипофосфатемического рахита. Показано, что другая форма X-сцепленного гипофосфатемического рахита у человека обусловлена дефектом хлоридного канала CLCN5. Тот же ген ответственен за синдром Дента и Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз. Аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная формы гипофосфатемического рахита также были описаны.

X-сцепленный гипофосфатемический рахит у мальчиков протекает тяжелее, чем у девочек, поскольку мальчики гемизиготны, а девочки гетерозиготны по мутантному гену. Заболевание проявляется у детей в 1-2 года, но может начаться в более старшем возрасте. Основными проявлениями болезни служат задержка роста и выраженные прогрессирующие деформации скелета, особенно нижних конечностей (по варусному типу, D-образные искривления), что сопровождается нарушением походки ребенка («утиная походка»); значительная болезненность костей и мышц. Мышечная гипотония нехарактерна. Легкая форма заболевания у девочек проявляется только задержкой роста и гипофосфатемией. Иногда заболевание у ребенка проходит без лечения, но возобновляется во взрослом возрасте, например во время беременности и лактации. Биохимические признаки: гипофосфатемия, нормокальциемия, уменьшенное отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ, аминоацидурии нет. Хотя гипофосфатемия должна была бы стимулировать синтез 1,25(OH)₂D₃, его уровень в сыворотке нормальный или понижен. Кроме того, синтез 1,25(OH)₂D₃ не усиливается под влиянием ПТГ. Поэтому предполагают, что при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите может быть нарушен и метаболизм витамина D. Гипофосфатемический рахита отличается выраженным клиническим полиморфизмом.

В зависимости от сроков манифестации, клинико-биохимических особенностей, чувствительности и характера ответной реакции на витамин D выделяют 4 клинико-биохимических варианта заболевания.

Первый вариант характеризуется ранней (на первом году жизни) манифестацией, незначительной степенью костных деформаций, гипофосфатемией, гиперфосфатурией, повышением уровня паратгормона в крови, хорошей переносимостью витамина D. Второй вариант отличается более поздней (на втором году жизни) манифестацией, выраженными костными изменениями, гипофосфатемией, значительной гиперфосфатурией, резистентностью к высоким дозам витамина D.

Третьему варианту присущи поздние сроки проявления заболевания (в 5-6-летнем возрасте), тяжесть поражений скелета, выраженная гипофосфатемия, значительное снижение абсорбции фосфора в кишечнике при нормальной или незначительной гиперфосфатурии; отмечается также нечувствительность к витамину D.

Четвертый вариант характеризуется манифестацией на втором году жизни, умеренной степенью костных деформаций, повышенной чувствительностью к витамину D и склонностью к развитию клинико-биохимической картины гипервитаминоза D (рвота, тошнота, жажда, гиперкальциемия, гиперкальциурия и др.) в ответ на небольшие дозы витамина D. Клинический полиморфизм, особенности патогенеза и метаболических расстройств, широкий диапазон ответной реакции на витамин D свидетельствуют о генетической гетерогенности витамин-D-резистентного рахита.

Основными критериями диагностики витамин-D-резистентного рахита служат:

• клинические проявления:

• варусный тип и прогрессирующий характер костных деформаций нижних конечностей с отставанием физического развития;

• доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования патологии;

• биохимические отклонения в обмене электролитов:

• низкий уровень фосфора в сыворотке крови, гиперфосфатурия;

• нормальные показатели общего кальция в крови (2,3-2,75 ммоль/л);

• повышение активности щелочной фосфатазы крови;

• повышение уровня паратгормона в крови;

• снижение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике;

• результаты рентгенологического исследования, при котором выявляют два типа костных изменений:

• либо изменения эпифизов костей с расширением зон пролиферации хряща, грубоволокнистую структуру кости с признаками остеоидной гиперплазии (полная аналогия с рахитом);

• либо поражение метафизов уже сформировавшейся кости и проявления остеомаляции. Гистологически в костной ткани обнаруживают нарушение структуры костных каналов и трабекул, пролиферацию хряща, чередование усиленного образования остеоидной ткани с участками остеопороза.

Лечение. Пероральные препараты фосфаты: нейтральный фосфат 1-4 г/день разд. на 4-6 доз, 1- кальцидол 25-50 нг/кг/день (max доза 2 мкг/день) х 1 раз в день до улучшения.

Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит проявляется так же, как X-сцепленный гипофосфатемический рахит, но обусловлен дефектом гена на 12p13. При этом заболевании также нарушен транспорт фосфата в почках.

Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофос-фатемический рахит характеризуется гипофосфатемией и нормокальциемией, а также повышенной экскрецией фосфата и кальция. Уровень 1,25(OH)₂D₃ повышен, поэтому всасывание кальция в тонкой кишке усилено. Уровень ПТГ в сыворотке снижен. Клиническая картина: низкорослость, признаки рахита и остеомаляции; мочекаменная болезнь нехарактерна. Заболевание обусловлено мутациями генов Na/P-переносящих белков на 5-й и 6-й хромосомах.

Лечение. Первоначально заболевания этой группы объединяли по признаку резистентности к витамину D и пытались лечить очень высокими дозами витамина D. Когда же выяснилось, что основную роль в их патогенезе играет гипофосфатемия, стали назначать большие дозы препаратов фосфора. В результате у многих больных развивался вторичный гиперпаратиреоз. В настоящее время применяют комбинированное лечение препаратами фосфора и витамина D. Под влиянием витамина D повышается уровень кальция в сыворотке, что предупреждает вторичный гиперпаратиреоз.

Средство выбора при лечении витамин-D-резистентного рахита - кальцитриол. Так как этот препарат быстро метаболизируется, снижается риск гиперкальциемии. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,5-2 мкг/сут и корректируют ее, чтобы избежать гиперкальциемии и усиления экскреции фосфата. Для поддержания нормального уровня фосфора в сыворотке обычно используют фосфат калия либо комбинированные препараты фосфата калия и фосфата натрия. Фосфаты назначают внутрь, по 60-90 мг/кг/сут (в пересчете на фосфор) в 5 приемов. Максимальная суточная доза - 1250 мг фосфора. Во время лечения регулярно проводят УЗИ почек для выявления мочекаменной болезни. У некоторых больных лечение вызывает гиперпаратиреоз.

Толстый восходящий сегмент

ТВС ответственен за реабсорбцию натрия, хлоридов, кальция, магния, концентрирование и разведение мочи, улавливание аммония в медуллярном слое. Медуллярный ТВС регулируется вазопрессином, кортикальный ТВС – паратгормоном и кальцием (кальций-чувствительные рецепторы). Реабсорбция натрия в ТВС осуществляется натрий-калиевым-2-хлорид симптортером (NKCC, BSC). Этот транспортер ингибируется петлевыми диуретиками. Вазопрессин способен конвертировать транспорт NaCl на NaK2Cl. Регуляция калия на апикальной мембране обусловлена присутствием внутренне-очищающих АТФ-регулиремых калиевых каналов (ROMK). Кальций и магний реабсорбируются парацеллюдярным путем, создаваемым люминальным электропозитивным градиентом, который, в свою очередь, обеспечивается совместным действием NKCC и ROMK. Петлевые диуретики нарушают создание этого градиента и повышают экскрецию и кальция, и магния.

Ген NKCC может быть ответственен за развитие синдрома Бартера. Было установлено, что он мутирован у кровных родственников с синдромом Бартера.