4. Тубулопатии петли Генле
4.1 Врожденные первичные сольтеряющие расстройства (синдром Барттера/Гительмана)
В педиатрии особо важна диагностика тубулярных нарушений, сопровождающихся потерей солей («сольтеряющие»)
По локализации:
петля Генле – Барттер синдром
дистальные канальцы – Гительмана
противоположный синдром – Liddle
псевдогипоальдостеронизм
Физиологические особенности: в петле Генле и дистальных канальцах реабсорбируются только неорганические компоненты канальцевой жидкости: натрий, калий, магний и практически половина общего количества кальция.
Транспорт калия в почках. Калий – основной катион клеточной цитоплазмы, где его концентрация во много раз выше содержания во внеклеточной жидкости. Такая разница потенциалов чрезвычайно важна для функционирования клеток нервной, мышечной ткани, включая миокард. Калий свободно фильтруется в клубочках почек, далее он почти полностью (до 95%) реабсорбируется. Если натрий всасывается по всей длине почечных канальцев, а с мочой экскретируется натрий, который не успел реабсорбироваться, то основная часть профильтрованного калия реабсорбируется до того, как моча достигнет собирательных трубок. Тот калий, который все-таки выделяется с мочой, специально секретируется в собирательных трубках. Секреция калия осуществляется основными клетками собирательных трубок.
Диуретические препараты амилорид, триамтерен подавляют секрецию калия, обладая калий-сберегающим эффектом. Транспорт калия регулируется активностью Na+/K+-АТФ-азы и калиевыми каналами. Альдостерон регулирует как деятельность транспортера Na+/K+-АТФ-азы, так и состояние калиевых каналов. Он увеличивает реабсорбцию натрия и секрецию калия. Спиронолактон блокирует рецепторы альдостерона, оказывая калий сберегающий эффект. Помимо почек калий выделяется желудочно-кишечным трактом и при потоотделении. На клеточное распределение калия влияют гормоны (инсулин, катехоламины, гормоны щитовидной железы, альдостерон), кислотно-щелочное состояние и повреждение клеток. Лизис клеток приводит к гиперкалиемии. Ацидоз способствует выходу калия из клеток (Н+ внутри клетки замещает К+), а эффект алкалоза противоположный. Катехоламины способствуют гипокалиемии. Связь между инсулином и поглощением клеткой калия двухсторонняя. Гиперкалиемия стимулирует, гипокалиемия угнетает выделение инсулина. Поэтому инсулин способствует входу калия в клетку. На этом основано действие глюкозо-инсулиновых растворов при гиперкалиемии. Концентрация калия в крови поддерживается за счет регуляции его секреции. Альдостерон усиливает секрецию калия в дистальном отделе канальцев и собирательных трубочках. Инсулин уменьшает выделение калия, увеличивая его концентрацию в крови, при алкалозе выделение калия увеличивается. При ацидозе - уменьшается.
Задание 6
Диуретики – это группа лекарственных веществ, которые способствуют выделению натрия с мочой, тем самым вызывая уменьшение объема внеклеточной жидкости. Механизмы действия диуретиков различны. Ингибиторы карбоангидразы блокируют секрецию ионов водорода в проксимальном канальце и угнетают реабсорбцию бикарбоната и натрия. Петлевые диуретики блокируют Na+, K+,2Cl- - котранспортер в толстом восходящем колене петли Генле. Тиазидовые диуретики угнетают Na+,2Cl- - котранспортер в дистальном извитом канальце. Осмотические диуретики уменьшают реабсорбцию натрия в результате угнетения парацеллюлярного всасывания воды. Только петлевые диуретики непосредственно блокируют транспортер калия, однако все типы диуретиков могут вызывать гипокалиемию из-за потери калия почками. Какими механизмами объясняется повышенная секреция калия?
Ответ
Осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы угнетают всасывание калия в проксимальном канальце. Все диуретики увеличивают доставку жидкости к собирательным трубкам коры почек, что приводит к усиленной секреции калия. Все формы диуретиков истощают запасы натрия в организме, повышая концентрацию альдостерона в циркулирующей крови, что вторично стимулирует секрецию калия.
Врожденные первичные сольтеряющие расстройства часто обобщаются под термином «синдром Барттера». Все известные варианты заболевания наследуются аутосомно-рецессивным путем и имеют общие клинические характеристики:
Почечную потерю солей;
Гипокалиемический метаболический ацидоз;
Нормотензивный гиперренинемический гиперальдостеронизм.
В 1962 г. E. Bartter впервые описал синдром, характеризующийся гипокалиемией, метаболическим алкалозом, высокой активностью ренина плазмы, гиперальдостеронизмом и гиперплазией юкстагломерулярных клеток. При этом АД не было повышено, периферические отеки отсутствовали. Как правило, уровень магния в крови и экскреция кальция с мочой при синдроме Барттера – в пределах нормальных величин. Через 2 года после описания синдрома Барттера были представлены аналогичные по клиническим проявлениям наблюдения H. Gitelman – наследственная патология, которая сопровождалась не только выраженной гипокалиемией, но и гипокальциурией, гипомагниемией.
Ведущее звено патогенеза синдрома Барттера, приводящее к характерным клиническим признакам – потеря способности почек задерживать калий. Simon D.B. с соавторами (1996) выявили гены, кодирующие различные медиаторы Na+ и Cl -, реабсорбции на различных уровнях нефрона (рис.10). В частности, потеря функции тиазид-чувствительной Na-Cl ко-транспортера (TSC) в дистальных извитых канальцах был найден при синдроме Гительмана. Этот ко-транспортер, как полагают, является наиболее важным медиатором реабсорции Na-Cl в этом сегменте нефрона и работает как антагонист тиазидных диуретиков. При синдроме Гительмана доказана мутация тиазид-чувствительного Na/Cl-котранспортера NCCT (SLC12A2) в дистальном канальце нефрона с локусом кодирования TSC на хромосоме 16q13. Этот дефект приводит к истощению NaCl, гиповолемии и метаболическому алкалозу.
Снижение сосудистого объема активирует РААС, повышает уровень альдостерона. Это приводит к увеличению реабсорбции Na+ через эпителиальный Na+ канал дистального нефрона для поддержания внутрисосудистого объема. Реабсорбция Na+, через этот канал косвенно связан с экскрецией К+ и Н+, что приводит к характерному гипокалиемическому алкалозу. Длительная стимуляция секреции ренина приводит к гиперплазии клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА): развивается гиперренинемия, гиперальдостеронемия – синдром вторичного гиперальдостеронизма. Гиперальдостеронемия вызывает дальнейшее усиление потери калия в почках и активизирует калликреин. Калликреин и сосудорасширяющие простагландины противодействуют сосудосуживающему эффекту ангиотензина II, в результате уровень АД не повышается. Гипокалиемия из-за потери К+ с мочой в отсутствие АГ позволяет заподозрить этот синдром.
При синдроме Бартера выделено два разных гена, которые участвуют в возникновении «истинного/классического Барттера» и «антенатального» варианта, что указывает на генетическую разнородность этих нарушений. Буметанид-чувствительный Na-K-2Cl ко-транспортер (NKCC2, также известный как SLC12A1) обеспечивает реабсорбцию Na+ и Cl- в восходящем толстом колене петли Генле (TAL), и потеря функции ко-транспортера приводит к клиническим проявлениям синдрома Барттера. Simon D.B. с соавторами (1996) показали связь синдрома Барттера с NKCC2 локуса на хромосоме 15q15-q21 и определили мутации для этого гена. Эти мутации ответственны за инактивацию ко-транспортера Na-K-2Cl, в результате чего происходит потеря солей, активация РААС, что увеличивает секрецию альдостерона и увеличивает реабсорбцию Na+ в дистальных нефронах в обмен на К+ и Н+, что приводит к гипокалиемическому алкалозу.
Рисунок 10 - Схема нефрона, иллюстрирующая основные нарушения в результате мутаций специфических медиаторов реабсорбции Na+. Цифры показывают процент отфильтрованной реабсорбции Na+ в толстом восходящем колене петле Генле; NCCT, Na+- Cl- ко-транспортер, тиазид-чувствительные; NKCC2, Na+-K+-Cl- транспортер - 2; ROMK, К+ канал ROM –К (15)
Кроме того, реабсорбция примерно 25% профильтрованного кальция также происходит в TAL петли Генле и связана с реабсорбцией Na+. Потеря реабсорбции Na+ приводит к гиперкальциурией у этих пациентов. Ho K, и др. (1993) клонировали вовнутрь выпрямительный канал, названный ROMK (символ локус KCNJ1). Этот канал, выраженный на апикальной мембране клеток TAL петли Генле, характеризуется двумя трансмембранными доменами и содержит протеин киназу А фосфорилирования, необходимые для нормальной деятельности канала. ROMK участвует в рециклинше K+ толстом восходящем отделе петле Генле.
Таким образом, в основе возникновения синдрома Барттера лежит мутация: Na-K-2Cl транспортера, K-канала и Cl-канала, а также мутация генов, кодирующих структурные белки ионных каналов эпителиоцитов: SLC12A1(15q21), KCNJ1(11q24), BSND (1p31), CASR (3q21), CLCNKB (1p36).
В развитии синдрома Гительмана идентифицировано участие только одного гена – NCCT (16q13), мутация тиазид-чувствительного Na/Cl-котранспортера в дистальном канальце нефрона.
Клинические проявления при синдроме Барттера, за исключением артериальной гипертонии, во многом сходны с низкорениновой формой гиперальдостеронизма – синдромом Конна (альдостеромой коры надпочечников): выраженная мышечная слабость, судороги, полиурия, нарушение концентрационной способности почек, выделение мочи с высоким содержанием хлора. При всех вариантах синдрома Барттера формируется гиперпродукция почечных простагландинов, развивается гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический алкалоз, повышенная экскреция натрия, калия, хлоридов. При синдроме Гительмана, помимо перечисленных симптомов, выявляется гипомагниемия и гипокальциурия. При гистологическом исследовании почечной ткани гиперплазию ЮГА не обнаруживают. Синдромы Барттера и Гительмана дифференцируют по клиническим симптомам, течению заболевания, по наличию признаков кальцификации почек, по содержанию магния в сыворотке крови. Кроме того, помимо общих клинических проявлений, отдельные варианты синдрома Барттера, обусловленные различными генетическими мутациями, имеют существенные различия. С учетом клинической перспективы выделяют четыре различных вариантов:
Антенатальный синдром Барттера (аСБ) – тяжелый вариант, ведущий к развитию полигидрамниона и преждевременным родам вследствие избыточной продукции мочи in utеro. При неонатальном варианте синдрома Барттера наблюдается тяжелое течение заболевания с выраженной полиурией, дегидратацией, гипертермией, гиперкальциурией, развивается кальциевый нефролитиаз. Заболевание быстро прогрессирует, часто имеет летальные исходы. Генерализованные симптомы относятся за счет повышенной системной и почечной продукции простагландинов, и лечение индометацином, ингибитором синтеза простагландинов, является эффективным терапевтическим выбором. При аСБ функция фуросемидчувствительного натрий хлоридного котранспортера NKCC2 в толстом восходящем отделе петли Генле либо непосредственно, либо косвенно нарушена в результате мутации в генах NKCC2 (SLC12A1) или ROMK1 (KCNJ1).
2) аСБ ассоциированный с нейросенсорной тугоухостью. Вызван мутацией эссенциальной субъединицы (барттин, BSND) почечного хлоридного канала (CLC-Ka и Kb).
Всегда тугоухость;
Более выраженная потеря солей и жидкости;
Гиперкальциурия и нефрокальциноз – редко;
Высокий риск развития прогрессирующей почечной недостаточности в зависимости от типа мутации.