Синтез петидов

Синтез пептида с заданной аминокислотной последовательностью – чрезвычайно сложная задача. В простейшем случае синтеза дипептида из 2-х разных аминокислот возможно образование 4-х разных продуктов.

В настоящее время разработана стратегия синтеза пептидов, основанная на использовании методов активации и защиты функциональных групп на соответствующих этапах синтеза. Процесс синтеза дипептида включает следующие стадии:

1. защита аминогруппы N-концевой аминокислоты;

2. активация карбоксильной группы N-концевой аминокислоты;

3. конденсация модифицированных аминокислот

4. снятие защитных групп

Таким образом, последовательно присоединяя аминокислоты, шаг за шагом наращивают цепь полипептида. Такой синтез очень длителен, трудоемок и дает низкий выход конечного продукта. Основные потери связаны с необходимостью выделения и очистки продуктов на каждой стадии.

Этих недостатков лишен используемый в настоящее время твердофазный синтез пептидов. На первой стадии защищенная по аминогруппе С-концевая аминокислота закрепляется на твердом полимерном носителе (полистироле, модифицированном введением групп –CH₂Cl). После снятия защиты проводят ацилирование аминогруппы закрепленной на носителе аминокислоты другой аминокислотой, которая содержит активированную карбоксильную и защищенную аминогруппу. После снятия защиты проводят следующую стадию ацилирования. Отмывание продукта от примесей проводят прямо на носителе и лишь после окончания синтеза полипептид снимают с носителя действием бромистоводородной кислоты. Твердофазный синтез автоматизирован и проводится с помощью приборов – автоматических синтезаторов.

;

Методом твердофазного синтеза получено большое количество пептидов, содержащих 50 и более аминокислотных остатков, в том числе инсулин (51 аминокислотный остаток) и рибонуклеаза (124 аминокислотных остатка).

55. Получение и свойства пятичленных ароматических гетероциклических соединеий (пиррола, фурана, тиофена).

ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ Наиболее важными представителями пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом являются фуран (I), тиофен (II) и пиррол (III). Эти соединения близки по строению и обладают способностью взаимопревращаться друг в друга Пиррол, фуран и тиофен обладают химическими свойствами, характерными для ароматических соединений, и отличаются высокой реакционной способностью (по сравнению с бензолом). Для них характерны реакции электрофильного замещения (например, галогенирование и ацилирование):   + 4NaI + 4Н₂О + 4I₂ + 4NaOH  тетраоидпиррол + (СН₃СО)₂О    +СН₃СООН 2-ацетилфуран а также реакция гидрирования:    пирролин пирролидин

Для пиррола характерны слабо выраженные кислотные свойства:  + КОН   Н₂О + пирролят калия

Наиболее важными производными фурана являются фурфурол (IV) и пирослизевая кислота (V):

(IV фурфурол) (V пирослизевая кислота )

Пр оизводными пиррола являются индол (VI) и аминокислота пролин (VII):

(VI индол) (VII пролин 

В молекуле индола содержатся пиррольное и бензольное ядра. Производные индола являются красителями и стимуляторами роста растений.

Подразделяются на: I. Свойства, в которых проявляется ароматический характер кольца. II. Реакции, в которых проявляется ненасыщенный характер кольца. III. Кислотно-основные свойства, обусловленные наличием гетероатомов. Соотношение этих свойств связано с тем, насколько равномерно распределена электронная плотность в ядре гетероцикла. Все гетероатомы (кислород, азот, сера) обладают более высокой электроотрицательностью, чем углерод, и поэтому притягивают к себе электроны соседних связей, сообщая соединению дипольный момент, направленный к гетероатому. У насыщенных (полностью гидрированных) гетероциклов дипольный момент направлен к гетероатому, например,У ароматических гетероциклов наблюдается уменьшение дипольных моментов и даже (в случае пиррола) изменение его направления.

=1,70Д	=1,80Д	=1,52Д

Это вызвано наличием сопряжения неподеленных пар электронов гетероатомов с  -электронами кольца, вследствие чего р-электроны гетероатомов оттягиваются на кольцо. Происходит делокализация электронной плотности, приводящая к появлению ароматических свойств, что видно из величин энергии сопряжения (делокализации) а также данных о длинах связей (в нм)

т.е. наиболее высокой степенью ароматичности обладает тиофен, у которого энергия делокализации лишь на 10% меньше, чем у бензола. В целом распределение электронной плотности в кольцах гетероциклов не вполне равномерное. Наиболее высокая плотность электронных зарядов во всех трех гетероциклах наблюдается в положении  . Рассмотрим, как эти закономерности проявляются в конкретных реакциях. I. Реакции, обусловленные ароматическим характером кольца. 1) Реакции электрофильного замещения. Чрезвычайно легко идут у фурана и пиррола. Тиофен менее реакционноспособен, чем пиррол и фуран, но более активен, чем бензол, он вступает в реакцию электрофильного замещения в 1000 раз быстрее, чем бензол. Активность ароматических пятичленных гетероциклов в реакциях электрофильного замещения больше, чем у бензола, т.к. у бензола на 6 С-Н связей приходится 6   -электронов, а у пятичленных гетероциклов на 4 С-Н связи - 4 +2р-электрона, вследствие чего электронная плотность у каждого атома углерода больше. Кроме того,  -комплекс дополнительно стабилизируется за счет образования ониевых структур атомами О и N. Если электрофильный реагент Е⁺ присоединяется в  -положение, то

+Е+

Если электрофильный реагент Е⁺ присоединяется в  -положение, то

+Е+

Комплекс (I) более устойчив, чем комплекс (II), т.к. делокализация положительного заряда в случае (I) идет по 4-м атомам, а в случае (II) – только по 2-м (поэтому замещение идет преимущественно в положение  ). Пи ррол фуран тиофен бензол увеличивается активность в реакциях электрофильного замещения Следует отметить особый подбор реагентов для реакций электрофильного замещения в пятичленных гетероциклах, связанный с тем, что фуран и пиррол проявляют явную ненасыщенность. Азотная кислота, серная кислота, хлор вызывают реакции полимеризации диенов (“осмоление”), поэтому применяют более мягкие агенты. ^ А. Галоидирование  1. Хлорирование свободным хлором возможно лишь для тиофена, при этом образуется смесь моно- и полихлорпроизводных.

+Cl2  -HCl

+Cl2  -HCl

+Cl2   … -HCl

.2. Монохлорирование пиррола осуществляется действием хлористого сульфурила (хлоран4гидрида серной кислоты)

	+SO2Cl2		+SO2 + HCl
		-хлорпиррол

3. Монобромирование фурана можно провести под действием диоксандибромида.

	+		2		+
				-бромфуран		диоксандигидробромид

 В. Сульфирование 1. Тиофен сульфируется концентрированной H₂SO₄ уже при комнатной температуре

	комн. + HOSO2OH		+ H2O
		-сульфотиофен

2. Фуран и пиррол сульфируются под действием пиридинсульфотриоксида.

	+				+
				-сульфофуран		пиридин

 С. Нитрование  Нитрование фурана и пиррола осуществляется действием концентрированной HNO₃ в уксусном ангидриде.

				+ HO-NO2			+ ацетилнитрат
		+
					ацетилнитрат	-нитрофуран