Нарушения свертываемости крови (коагуляционный гемостаз) – коагулопатии

Эпидемиология. В 2005 г. был опубликован отчет Всемирной федерации гемофилии (ВФГ) о популяционном исследовании, включившем 98 стран на всех континентах и 88% всего населения Земли. Было выявлено 131 264 больных гемофилией типов А и В, 45 001 человек, страдающих болезнью фон Виллебранда, и 16 735, имеющих другие нарушения свертываемости крови. Таким образом, всего в мире насчитывается более 193 тыс. больных с нарушениями свертываемости крови. С 1989 года день «17 апреля» объявлен Всемирным днем гемофилии.

Гемофилия – это наследственное заболевание, проявляющееся недостаточностью факторов свертываемости крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В). Наследование данного признака происходит по Х-хромосоме.

Этиология. Ген, ответственный за заболевание гемофилией типа А или В, расположен в Х-хромосоме. Ген фактора VIII велик по размеру и насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК. Дефекты данного гена могут иметь разный характер: дупликации, делецию, сдвиг рамки считывания, включения новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. Ген фактора IX имеет величину порядка 34 тыс. пар оснований.

Женщины являются носительницами патологического гена, тогда как болеют в основном мужчины. У страдающей гемофилией женщины оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген. Активность фактора VIII у женщин – носительниц гена снижена в среднем в 2 раза по сравнению с нормой. Нормальный уровень варьирует в пределах 60-250%, у женщин-кондукторов – в пределах 30-125%. Еще более низкий уровень активности фактора VIII (11-20%) сопровождается кровоточивостью при травмах, операциях и во время родов.

У больного мужчины все сыновья будут здоровы, а все дочери – носительницами. У женщины-носителя и здорового отца шанс рождения, как больного сына, так и дочери-носителя составляет 50%.

Гемофилию вызывают не только наследуемые генетические аномалии, но и спонтанные мутации. Если заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадическим. Частота встречаемости спорадических «новых» случаев гемофилии может достигать 1/3 всех случаев заболевания.

Классификация. Гемофилия А – геморрагический диатез, обусловленный наследственным дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII.

Количество фактора VIII крови, как и некоторых других факторов свертываемости, измеряется в процентах. За основу берется среднее количество фактора в популяции, выраженное в «единицах (ед.) на 1 мл» или «100 ед. на децилитр (100 U/dl)». Таким образом, 100% – не максимальное значение, а среднее. Уровень фактора VIII в норме составляет 50–180%.

Гемофилия А подразделяется на следующие группы в зависимости от уровня фактора VIII:

1) от 0 до 1% – крайне тяжелая форма;

2) от 1 до 2% – тяжелая форма;

3) от 2 до 5% – форма средней тяжести;

4) выше 5% – легкая форма с возможностью тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах.

Тяжесть геморрагических проявлений строго связана со степенью дефицита фактора VIII, уровень которого в гемофилических семьях генетически запрограммирован. В семьях с тяжелой гемофилией уровень фактора у всех больных ниже 2%, тогда как в семьях с легкой формой болезни он составляет 5-8%.

Измерение количества (активности) фактора VIII является довольно специфичным признаком гемофилии типа А, однако не исчерпывающим.

Больные этим заболеванием имеют уровень ниже 25%. При более высокой активности фактора VIII продолжающееся кровотечение даже в случае травмы нехарактерно.

Уровень 25–50% имеет 1/3 носителей аномального гена.

Уровень 50–180% является средним для популяции, тогда как более высокий встречается у беременных.

Гемофилия В – наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Мутирует этот ген в 7-10 раз реже, чем ген фактора VIII.

Гемофилия С - наследственный геморрагический диатез, связанный с дефицитом фактора XI (РТА-фактор) свертывания крови. Она имеет аутосомный характер наследования и проявляется легкой или умеренной склонностью к кровотечениям, однако чаще протекает асимптомно.

Клиника. При гемофилии отмечается возрастная эволюция симптомов болезни. У большинства больных при рождении и в первый год жизни существенных геморрагических проявлений нет, в связи, с чем заболевание часто распознается лишь на 2-3 году жизни, а при легкой форме – только во взрослом возрасте во время серьезной травмы или хирургического вмешательства.

Главным и практически единственным признаком гемофилии является склонность к кровотечениям. У лиц с тяжелой формой заболевания часты спонтанные кровотечения. При среднетяжелой форме возможны спонтанные кровотечения после незначительных травм. Легкая форма проявляется склонностью к кровоточивости после травм и операций, спонтанных кровотечений не бывает. При легкой форме заболевания диагноз часто ставится впервые в уже зрелом возрасте.

Наиболее часто спонтанные и травматические кровоизлияния проявляются гемартрозами (70–80% случаев), часто образуются подкожные гематомы (10–20%).

Гемартрозы – самое частое проявление гемофилии у взрослых. Продолжительность острого периода и последующую деформацию сустава можно свести к минимуму, если быстро начать заместительную терапию и на 2-3 суток иммобилизировать сустав. Наиболее часто гемартрозы возникают в коленных (45% случаев), локтевых (30%) и голеностопных (10%) суставах. Плечевые и тазобедренные суставы поражаются значительно реже (в 2–3% случаев).

Выделяют острую и подострую формы гемартрозов. Важно правильно диагностировать их, поскольку подострый гемартроз обычно развивается на фоне уже измененной синовиальной оболочки, тогда как острое кровотечение происходит в интактном суставе.

Любая травматизация у больного гемофилией может вызвать, хотя и неинтенсивное, но непрекращающееся кровотечение. Так, пациентам запрещаются любые внутримышечные инъекции. Иммунизацию и введение лекарственных средств предпочтительно производить подкожно, тонкой иглой, обеспечив 5-минутное давление на место инъекции.

Возможны частые носовые кровотечения, кровотечения из ротовой полости (например, при прикусывании языка, травме десен).

Наиболее опасны внутренние кровотечения и кровоизлияния в полость черепа. Возможна упорная гематурия и наличие крови в кале. Выделение крови даже очень низкой интенсивности, но продолжительное и стойкое, приводит к анемизации больных. Кровоизлияния же в забрюшинную клетчатку и полость черепа опасны для жизни.

Кровотечения при гемофилии прекращаются после заместительной терапии соответствующим фактором свертывания крови, причем ее следует начинать как можно раньше, чтобы свести к минимуму осложнения.

Клиническая картина гемофилии в остальном связана с частой рецидивирующей кровопотерей и обусловлена анемизацией больных.

Как и для популяции в целом, главными причинами смерти пациентов с гемофилией являются онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. У больных гемофилией часто причинами смерти становятся травматические кровоизлияния в полость черепа, а также ВИЧ-инфекция и поражение печени вирусом гепатита С, связанные с необходимостью частых гемотрансфузий.

Среди осложнений гемофилии следует назвать различные проявления суставного геморрагического синдрома (контрактуры, переломы, артропатию), кровоизлияния в мягкие ткани (опухолевидные образования, инфицирование), заражение трансмиссивными агентами (вирусы гепатитов А, В, С, ВИЧ, парвовирус В₁₉, болезнь Крейтцфельдта–Якоба и др.), а также формирование ингибиторов (антител) к факторам свертывания с резким снижением эффективности лечения.

Прионовая болезнь Крейтцфельдта–Якоба (Creutzfeldt–Jakob), сходная с «коровьим бешенством», вызывает спонгиозную трансформацию головного мозга людей. Ее инкубационный период составляет многие годы, а инфекционный агент представляет собой видоизмененный естественный представитель клеток человека – шаперон, в связи, с чем его практически невозможно обнаружить.

Диагностика. К основным диагностическим тестам относятся определение следующих показателей:

▪ протромбиновое время (ПТИ),

▪ АЧТВ,

▪ время кровотечения,

▪ количество тромбоцитов.

Характерно увеличение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время, норма 25-36 с), нормальное ПВ (протромбиновое время, норма 11–14 с) и нормальное время кровотечения (по Айви 2,5–9,5 мин).

Факторы VIII и IX участвуют только во внутренней активации гемостаза. Факторы VIII (антигемофильный глобулин) и IX (Кристмаса) в комплексе с ионами кальция и фосфолипидами создают условия для активации X фактора и формирования протромбиназного комплекса. Данный факт обусловливает такую особенность коагулограммы при гемофилии, как нормальные протромбиновый показатель и тромбиновое время при удлиненном времени свертывания цельной крови, кальцифицированной цитратной плазмы и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Наиболее достоверным в диагностике заболевания и его носительства гемофилии является молекулярно-генетическое исследование. Методика выявления полиморфизма ДНК позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью >99%. Ее можно использовать в пренатальной диагностике (исследуя ДНК, экстрагированную из клеток ворсин хориона на 10-й неделе беременности или позднее).

Методика ПЦР (полимеразной цепной реакции), позволяющая выявлять конкретные изменения в хромосомах: делецию, инверсию и т.п.

Рекомендуется составление подробного генеалогического древа. 

Дифференциальный диагноз гемофилии обычно проводится между другими расстройствами свертываемости крови. Наиболее часто – с болезнью фон Виллебранда и тромбоцитопатиями, с другими редкими нарушениями гемостаза. Среди них можно отметить дефицит факторов V, VII, X, XI, XII, фибриногена и протромбина.   Возможно также развитие приобретенной гемофилии, обусловленной образованием антител к факторам свертываемости. Она встречается крайне редко (1–4 случая на 1 млн. человек) и может, в частности, являться осложнением беременности.  

Лечение гемофилии складывается из купирования геморрагического синдрома и лечения его осложнений, а также сопутствующих состояний, осложняемых основным заболеванием.

Субстанции, содержащие фактор свертываемости, по возрастанию концентрации можно расположить в следующем порядке: цельная кровь, плазма, криопреципитат, препарат фактора.

Наиболее богаты фактором VIII рекомбинантные препараты "Kogenate FS", "Helixate FS", "Recombinate rAHF" американского производства, швейцарский "Advate rAHF PFM", содержащие более 4000 ЕД/мг действующего вещества, а также препарат "ReFacto" шведского производства с концентрацией 13000 ЕД/мг. Они свободны от человеческих или животных материалов, а потому безопасны с эпидемиологической точки зрения.

Введение препарата фактора свертываемости должно осуществляться как можно быстрее после начала кровотечения или даже при подозрении на него, так как эффективность терапии и скорость восстановления прямо пропорциональны времени промедления. Идеально ввести препарат фактора в течение первых 2 часов.

Нельзя применять лекарственные средства, нарушающие функцию тромбоцитов, поэтому пациентам противопоказаны ацетилсалициловая кислота (аспирин) и нестероидные противовоспалительные средства.

Внутривенные инъекции должны быть максимально аккуратными, производиться только при необходимости. Внутримышечные инъекции запрещены.

Главным осложнением терапии препаратами, повышающими свертываемость крови, считаются инфекционные осложнения: передача реципиенту ВИЧ, вирусов гепатитов А, В, С, парвовируса В₁₉, прионового агента болезни Крейцфельдта-Якоба.

Часто в нетяжелых случаях гемофилии А вместо препарата фактора свертываемости крови применяют десмопрессин – синтетическое производное антидиуретического гормона.

Другими средствами уменьшения кровоточивости у пациентов с гемофилией являются транексамовая и эпсилон - аминокапроновая кислоты. Транексамовая кислота – ингибитор превращения плазминогена в плазмин, способствует укреплению формирующегося тромба. Она применяется при широком спектре нарушений свертываемости, особенно показана при ротовых, носовых кровотечениях и меноррагии, а также при стоматологических вмешательствах в качестве превентивной меры. Принимается перорально в суммарной суточной дозе 3–4 г. Механизм действия эпсилон-аминокапроновой кислоты сходен с транексамовой кислотой, однако эффективность ее ниже: она имеет более высокую токсичность и меньший период полувыведения. Применяется в дозе 5 г однократно и далее по 1 г каждые 8 ч при продолжающемся кровотечении

Если фармакологические средства для лечения кровотечений у больных гемофилией недоступны, необходимо помнить следующие рекомендации. По возможности место кровотечения необходимо сдавить пальцами или тампонировать; желательно наложить лед. Носовые кровотечения обычно лечат тампонированием носового хода, голову слегка приподнимают (до 30^о). Незамеченное заглатывание крови детьми может привести к значительной кровопотере и рвоте «кофейной гущей». При желудочно-кишечных кровотечениях необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае гематурии необходимо динамическое наблюдение, питье большого количества жидкости (не менее 3 л в сутки) для профилактики обтурации уретры сгустком крови. При гематурии эффективен преднизолон в течение 3–5 дней. При локальных кровотечениях из ротовой полости эффективны эпинефрин (адреналин) и ему подобные средства, вызывающие спазм артерий. При кровотечении в полость сустава, до начала введения лекарственных препаратов, необходимо иммобилизовать конечность в положении, оптимально облегчающем боль, и наложить лед.

Следует также помнить об особой значимости ухода за ротовой полостью для пациентов с гемофилией, поскольку любые стоматологические вмешательства чреваты кровотечениями. Необходима тщательная профилактика периодонтита, пародонтоза и кариеса. Детям с гемофилией в период прорезывания и последующей смены зубов нужно уделять повышенное внимание и вовремя выявлять субклинически протекающие кровотечения.

 Прогноз. Ввиду моногенности наследования гемофилия представляется отличным кандидатом для молекулярно-генетического вмешательства. В настоящее время разрабатываются методы этиотропного лечения гемофилии, например генно-инженерное внедрение в клетки больного гемофилией генов недостающих факторов свертываемости.

В современном мире еще не существует способа радикального излечения от гемофилии, заболевания, считавшегося ранее смертельным. Однако наличие множества методов лечения осложнений и поддержания стабильного состояния организма, позволяют больному человеку не выпадать из жизни общества, принимать в ней активное и полноценное участие.   

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) – наследственный геморрагический диатез, характеризующийся увеличением времени кровотечения, дефицитом фактора VIII, снижением адгезивности тромбоцитов. В плазме резко снижен не весь VIII фактор, а его 0-1 фракция – антигенный компонент, который получил название фактора Виллебранда (VIII-ФВ). В настоящее время установлено, что это не одно заболевание, а группа родственных по патогенезу геморрагических диатезов, обусловленных либо нарушением синтеза, либо качественными аномалиями, либо неправильным распределением аутосомных компонентов фактора VIII. В генетическом отношении болезнь Виллебранда также не однородна: наряду с частым аутосомно-доминантным наследованием описывают и аутосомно-рецессивные формы, протекающие у гетерозигот скрытно или бессимптомно, а у гомозигот – очень тяжело. Выделяют 2 типа заболевания – I тип – результат количественной и II тип – результат качественной аномалии фактора Виллебранда.

Болезнь Виллебранда встречается у лиц обоего пола, больной может унаследовать ее как по материнской, так и по отцовской линии. Для постановки окончательного диагноза необходимо, чтобы кроме ребенка-пробанда еще хотя бы у одного члена семьи был низким уровень фактора Виллебранда.

Проявления кровоточивости выражены слабо или умеренно: склонность к образованию кровоподтеков, кровотечения из мелких порезов кожи, которые нередко прекращаются, но затем возобновляются через несколько часов; обильные менструации (у некоторых женщин) и повышенная кровоточивость после хирургических вмешательств (удаление зуба, тонзилэктомия). Скриниг-тесты на свертываемость крови выявляют удлинение времени кровотечения и иногда некоторое удлинение АЧТВ, что отражает умеренное снижение фактора VIII в плазме крови.

Восполнение фактора Виллебранда путем инфузии криопреципитата (25-40 Ед/кг) позволяет предупредить или остановить кровотечение при болезни Виллебранда I и II типов. «Пастеризованный» концентрат VIII фактора промежуточной очистки, выпускаемый под названием Humate-P, содержащий крупные мультимеры фактора Виллебранда, может быть альтернативой криопреципитату. Другие концентраты VIII фактора являются менее надежными источниками фактора Виллебранда. При болезни Виллебранда I типа важное место в лечении занимает десмопрессин.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (синонимы коагулопатия потребления, синдром дефибринизации) – образование фибрина в циркулирующей крови. ДВС-синдром обычно возникает в результате поступления в кровь или образования в ней веществ с активностью тканевого фактора (ТФ), инициирующих свертывание крови.

Этиология. К ДВС-синдрому могут приводить следующие состояния:

1. Осложнения беременности, при которых материал, обладающий активностью ТФ, попадает из полости матки в кровь матери.

2. Инфекции, особенно вызванные грамотрицательными микроорганизмами, вырабатывающими эндотоксин.

3. Злокачественные новообразования, чаще аденокарцинома (поджелудочной, предстательной желез), острый промиелоцитарный лейкоз.

4. Укусы ядовитых змей.

Клиника. Подострый ДВС-синдром может приводить к тромбоэмболическим осложнениям, в том числе к тромбозам вен, тромботическим вегетациям на створках аортального клапана и отрыву этих вегетаций с последующей артериальной тромбоэмболией. Кровоточивость встречается редко.

При остром ДВС-синдроме тромбоцитопения и истощение плазменных факторов свертывания определяют наклонность к тяжелым кровотечениям, что дополнительно усугубляется вторичным фибринолизом. Если ДВС-синдром развивается у послеоперационных пациентов (простатэктомия, роды), то это приводит к массивным кровотечениям. После пункций возникают длительные кровотечения из пункционной ранки, в местах парентеральных инъекций возникают экхимозы, возможны тяжелые кровотечения из эрозированных участков слизистой желудка.

При остром ДВС-синдроме нередко происходит отложение фибрина в мелких кровеносных сосудах. Если вторичный фибринолиз не приводит к быстрому растворению фибрина, то могут возникнуть геморрагические некрозы тканей. Наиболее уязвимым органом являются почки – возможно развитие острого тубулярного или кортикального некроза. Отложение фибрина может приводить к механическому повреждению эритроцитов и развитию гемолитико-уремического синдрома. В отдельных случаях закупорка мелких сосудов фибрином может привести к гангрене пальцев, с последующей ампутацией.

Лабораторная диагностика. При подостром ДВС-синдроме – слабо выраженная тромбоцитопения и содержание фибриногена на уровне нижней границы нормы.

При остром ДВС-синдроме отмечается тромбоцитопения, резкое уменьшение размера кровяного сгустка, значительное удлинение ПВ и АЧТВ, резкое снижение содержания фибриногена в плазме.

Лечение. Главный принцип- выявление причины и ее устранение (например, антибиотики широкого спектра действия при подозрении на сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями). При кровотечении – заместительная терапия: тромбоцитарная масса, криопреципитат, свежезамороженная плазма. Антикоагулянты при возможном развитии тромботических осложнений.