Иммуноглобуллиндер. Антиденелер. Сипаттамалары жєне жіктелуі.

Антигенніњ организмге енгізілуі ќорѓаныс реакциясын туѓызады, антиденелер µндіріліп, антигенмен байланысады. Антиденелер (грек. anti - ќарсы) аќуыздар класыныњ гликопротеиндер тобына жатады, олар ќанда жєне басќа биологиялыќ с±йыќтыќтарда болады, олардыњ бірќатар жалпы ќасиеттері бар.

Антиденелердіњ бар екендігін 1881 жылы микробиологтар ж±ќпалы ауруларѓа ќарсы вакцина дайындау ‰стінде аныќтаѓан. Бактериялармен ауырѓандардыњ сарысуын араластыра отырып ќоздырѓыштардыњ агглютинациясы мен агглютинаттардыњ т±нуын аныќтау м‰мкіндігі туды. Ќанныњ б±л компоненттерін глобуллиндер (лат. globulus – шар тєрізді т‰йіршіктер, яѓни ќарапайым пішін) деп атады. Кейінірек, электрофорезді, ал оданда кейін иммуноэлектрофорезді ќолдана отырып электрофорездік ќимылына ќарай глобуллиндер ‰ш фракцияѓа бµлінді: альфа, бета жєне гамма. Дегенмен, 1939 жылы антиденелер ќызметтерін гамма-глобуллиндер атќаратыны дєлелденді. «Антидене» жєне «гамма-глобуллин» терминдері бірдей иммунологиялыќ мањызды заттар деген т‰сінікті білдіреді. Соњынан Халыќаралыќ жіктелуі ±сынысында «гамма-глобуллиндер» иммуноглоубллиндер (Ig) деп аталѓан.

Ќорѓаныс факторы ретінде иммуноглобуллиндер тµмендегі негізгі эффекторлыќ ќызметтерді атќарады:

• антигендік детерминанттармен байланысып антигендерді агглютинациялайды;

• комплементтіњ компоненттерімен бірге цитотоксикалыќ реакцияларда (комплемент-антидене тєуелді цитолиз) ќатысады;

• антигенніњ фагоциттермен ж±тылуын, ќорытылуын жєне организмнен шыѓарылуын ќамтамасыз етеді;

• токсиндерді, вирустарды жєне микроорганизмдердіњ ферменттерін бейтараптайды;

• иммуноглобуллиндердіњ эффекторлыќ ќызметтерініњ іске асуы олардыњ молекулаларыныњ ќ±рылысына байланысты болады.

Иммуноглобуллиндердіњ ќ±рылысы

Иммуноглобуллиндердіњ ќ±рылысы мен ќызметтерін ќарастырѓанда иммуноглобуллиндердіњ «гетерогендігі» жєне «вариабелдігі» т‰сініктерін ажырату ќажет.

Иммуноглобуллиндердіњ гетерогендігі – б±л иммуноглобуллиндердіњ ауыр жєне жењіл тізбектерініњ аллотиптерін, подкластарын ажырата алатын молекуланыњ константалыќ бµліктерімен (С) (лат. constans – т±раќты) ерекшеленетін ќасиеті

Иммуноглобуллиндердіњ вариабелдігі (лат. varians - µзгергіш, V) – иммуноглобуллиндердіњ жеке сипаттамасы.

Иммуноглобуллиндердіњ негізгі ќ±рылымдыќ бірлігі – екі ±ќсас «жењіл» (L - light) жєне екі ±ќсас «ауыр» (H - heavy) тізбектерінен т±ратын тµрт тізбектік полипептидті комплекс. Олар молекулалыќ массасы бойынша ажыратылады. Жењіл тізбек каппа () және лямбда () болып екі т‰рге бµлінеді жєне иммуноглобуллинніњ барлыќ т‰рлеріне жалпы болып есептеледі. Жењіл жєне ауыр тізбектері µзара дисульфидті кµпіршелер арќылы байланысады (8-ші сурет).

Барлыќ иммуноглобуллиндердіњ ауыр жєне жењіл тізбектері єрќайсысы 110 аминоќышќылдарынан (домендер) т±ратын бірнеше бµліктерден ќ±ралѓан. Иммуноглобуллиндер ауыр тізбектерініњ домендерініњ санына ќарай бµлінеді: М жєне Е иммуноглобуллиндерінде 5 доменнен, ќалѓан иммуноглобуллиндерде 4 доменнен болады. Тізбектіњ соњѓы бµліктері µзгермелі (вариабелді - V) жєне т±раќты (константалы - С) аймаќтарды ќ±райды.

Т±раќты аймаќтардыњ домендері комплексті байланысады, Fc рецепторларымен µзара єсерлеседі, яѓни иммуноглобуллиндердіњ эффекторлыќ ќызметтеріне жауап береді. L-тізбегініњ т±раќты аймаѓыныњ ќ±рылысы жењіл тізбектіњ  немесе  т‰ріне ќатысын аныќтайды. Ауыр тізбектіњ т±раќты аймаѓыныњ ќ±рылысы олардыњ изотипиясы мен иммуноглобуллиндердіњ класын аныќтайды.

Єр адамдарда иммуноглобуллин молекулаларыныњ соњѓы аймаѓыныњ тізбегі біріншілік ќ±рылысымен ерекшеленеді, яѓни µзгермелілігімен сипатталады. Ауыр жєне жењіл тізбектіњ µзгермелі аймаќтары (V_L+V_H) антигендік байланыстыњ белсенді орталыѓын т‰зеді. Амин ќышќылы ќалдыќтарыныњ µзгергіштігі єрт‰рлі болады. Иммуноглобуллин молекулаларыныњ ќ±рылысында амин ќышќылы ќалдыќтарыныњ айырмашылыѓымен ерекшеленетін µте ‰лкен бµліктер болады. Б±л бµліктер µте µзгергіш (гипервариабелді) деп аталады. Олар антигенді танушы орталыќта орналасады жєне барлыќ аймаќтыњ 20-ін ќ±райды.

Иммуноглобуллин молекулаларында G иммуноглобулинін протеолиздік ферменттермен µњдегенде бµлінетін ‰ш мањызды аймаќ болады:

Fab-фрагменті (аѓыл. fragment antigen bilding) – иммуноглобуллиндерді папаинмен µњдегенде т‰зіледі. Антиденелер ќасиетіне ие, себебі антигенді байланыстырушы орталыѓы бар.

Fc-фрагменті (аѓыл. fragment crystalizable) – иммуноглобуллиндерді пепсинмен µњдегенде т‰зіледі. Дисульфидті байламмен байланысќан ауыр тізбектіњ екі соњѓы бµліктерінен т±рады.

Комплементтіњ компоненттері мен иммундыќ компетентті жасушалардыњ Fc-рецепторыныњ байланысына жауапты. Fab-фрагменттері Fc-фрагменттерінен 2 есе кµп болады.

Топсалы (шарнир) бµлік. Fc жєне Fab фрагменттерін байланыстырады. Полипептид болып табылады. Ќ±рамына кіретін дисульфидті байланыстардыњ саны иммуноглобуллиндердіњ кластары мен подкластары арасындаѓы функционалдыќ айырмашылыќтарын аныќтайды. “Топсалы” бµліктерге иммуноглобулин молекулаларыныњ иілімділігі, комплементті байланыстыру ќабілеті, протеолиздік ферменттерге сезімталдыќ дєрежесі байланысты болады. G3 жєне Д иммуноглобуллиндердің “топсалы” бµліктері ұзын болады. М жєне Е иммуноглобуллиндерінде арнайы «топсалы» бµлік болмайды, Fab жєне Fс фрагменттері ќосымша домендер арќылы байланысады. Fab-фрагмент антигенмен єсерлескеннен кейін Fс-фрагментте иммуноглобуллин молекуласыныњ эффекторлыќ ќызметтерін іске ќосатын µзгерістер т‰зіледі.

Иммуноглобуллинніњ негізгі кластарыныњ арасындаѓы антигендік айырмашылыќтар тµмендегідей болады:

Изотиптер – иммуноглобуллинніњ ауыр тізбегініњ т±раќты бµлігімен біріккен жєне иммуноглобулинніњ кластары мен подкластарын аныќтайтын антигендік детерминанталар.

Аллотиптер (лат. allos - басќа) – иммуноглобуллинніњ ауыр жєне жењіл тізбегініњ т±раќты бµлігінде (каппа жєне лямбда) аныќталѓан антигендер. Иммуноглобуллиндердіњ аллотипиясы иммуноглобуллин молекуласындаѓы бір немесе екі амин ќышылыныњ алмасуымен ерекшеленеді.

Идиотиптер – єрт‰рлі иммуноглобуллиндер антигендік ќасиетімен жєне антиденелер т‰зе алатын µзгергіш бµліктермен ерекшеленеді. Идиотиптерге ќарсы баѓытталѓан антиденелер антиидиотиптік антиденелер деп аталады. Олар антиденелерге ±ќсайды. Антиидиотиптік антиденелер мањызды иммундыќ реттеушілік ќызметін атќарады.

Ќазіргі кезде иммуноглобуллиндердіњ функционалдыќ-химиялыќ жєне биологиялыќ ќызметтерімен ерекшеленетін 5 класы (изотипі) бар: А, М, G, Д, Е. Барлыќ антиденелер иммуноглобуллин бола алады, біраќ барлыќ иммуноглобуллиндер антидене бола алмайды.

Иммуноглобулиндердің құрылымдық бірлігі:

1- антиген байланыстырушы орталық;

2 - Fab-фрагменті – иммуноглобулиннің антигенге қатынасын анықтайтын спецификалықтығы;

3 - Fc-фрагменті – соңғы бөлігі, оған иммуноглобулиндердің физиологиялық қасиеттері байланысты;

4 - «топса» («шарнир»)

Иммуноглобуллинніњ А, М, G, Е, D кластары бір-бірінен ауыр тізбегініњ ќ±рылысына ќарай ажыратылады.

Єрбір ауыр тізбектерініњ класы ішінде субкластары (IgG1, IgG2, IgG3, Ig4) болады. Субкластар µзара ауыр тізбегініњ ќ±рылысына ќарай ажыратылады жєне спецификалыќ антисары сулармен аныќталады.

IgМ – онтогенез бен филогенездіњ ерте иммуноглобуллиндері болып табылады. IgМ эволюция процесінде, ќ±рсаќ ішілік даму кезењінде, организмніњ иммундыќ жауабы т‰зілу процесінде пайда болады. IgМ В-жасушалардыњ бетінде пайда болып, жасушалардыњ ары ќарай жетілуіне белгі береді. В-жасушалар ерте даму кезењінде Т-жасушалары болмаѓан жаѓдайда да антигендердіњ бірнеше т‰рлеріне єсер етеді. Сарысулыќ М иммуноглобуллиндері белсенді орталыќтардыњ кµбеюін (валенттілігін) ќамтамасыз ететін пентамер болып табылады. IgМ – пентамер сары суда иммуноглобуллинніњ жалпы саныныњ 10-15-ын ќ±райды. IgМ комплементтіњ эффекторлыќ белсендіргіші жєне агглютиноген болып есептеледі. IgМ плацента арќылы µтпейді, б±л нєрестелерге гемалитикалыќ аурудыњ алдын алуѓа мањызды.

IgМ-пентамер бактериалдыќ инфекциялардан ќорѓанысты жауапќа ќатысады жєне В-жасушалардыњ мембрасында антигенді таныстырушы рецепторлардыњ ќызметін атќарады.

Ол комплементті байланыстыру ќабілеті, опсонизациялыќ ќасиеттері мен гемолитикалыќ белсенділігі бойынша IgG–ге ќараѓанда белсенді. IgМ мономері кейбір аутоиммундыќ ауруларда (ж‰йелі ќызыл жегі), гаммапатияларда байќалады. Подкластары, аллотиптері жоќ.

Кµп ќан ќ±йылѓан адамдарда анти-IgМ-антиденелері т‰зілуі м‰мкін. Б±л антиденелердіњ посттрансфузиялыќ реакцияларда ќатысатыны дєлелденбеген. IgМ концентрациясы перинаталдыќ инфекцияларда, жедел гепатиттерде, ж±ќпалы аурулардыњ жедел сатысында жоѓарылайды.

IgG – жаќсы зерттелген сарысулыќ иммуноглобуллин. Сарысулыќ иммуноглобуллиндердіњ 75-80-ын ќ±райды. Тµрт субкласы (G1, G2, G3, G4); екі аллотипі (ауыр жєне жењіл тізбектері) бар. IgG–іњ синтезін к‰шейту ‰шін ±заќ уаќыт антигенмен стимуляциялау ќажет. Бµлек антигендер IgG єрт‰рлі кластарын стимуляциялайды. Сары суда G1 кµп, ал G4 аз болады. Подкластар ќызметтері бойынша да ерекшеленеді.

G1 жєне G3 фагоциттіњ Fc-рецепторларымен тыѓыз байланысады, б±л антигенніњ жасушамен ж±тылуын жењілдетеді. IgG1 жєне G3 табиѓи киллерлерді белсендіруге ќатысады, олар плацента арќылы µтеді. G1 жартылай ыдырау кезењі ±заќ (3 аптаѓа дейін), б±л нєрестеніњ пассивті иммунизациясында мањызды. IgG кері байланыс принципімен иммуноглобуллинніњ синтезін реттейді.

IgG концентрациясы ж±ќпалы ауруларда, бауыр ауруларында, аутоиммундыќ ауруларда жоѓарылайды.

Жоѓарыда айтылѓандай, IgM антигенмен байланысќаннан кейін біріншілік жауаптыњ антиденелеріне айналады. IgM синтезінен бірнеше к‰ннен кейін (5-7) IgG синтезделе басталады. Екіншілік жауапта бірден IgG µндіріледі. IgM синтезініњ IgG синтезіне ауысуы тікелей антидене синтездеуші жасушаларда ж‰реді.

IgA – секреторлыќ с±йыќтыќтарда (уыз с‰тінде, кµз жасында, сілекейде, ішек сµлінде жєне т.б.) болатын иммуноглобулиндердіњ негізгі классы (с±йыќтыќтардаѓа жалпы ақуыздардыњ 80-ы). Сарысулыќ IgA иммуноглобуллиндердіњ жалпы саныныњ 20-ын ќ±райды. Сарысуда мономер, с±йыќтыќтарда ди- немесе тример т‰рінде болады. Секреторлыќ IgA-ныњ ерекшеліктері – оныњ ќ±рылысында секреторлыќ компонентінде (СК) ауыр жєне жењіл тізбегінен басќа эпителиалдыќ жасушалармен µндірілетін полипептидтердіњ болуы. “СК+ IgA” комплексі IgA эпителиалдыќ жасушалардыњ мембранасынан µткенде т‰зіліп, оны с±йыќтыќтарѓа бµледі. Секреторлыќ IgA (SIgA) басќа иммуноглобуллиндерге байланыссыз µндіріледі. IgA мономерін µндіретін плазматикалыќ жасушалар SIgA µндірілетін жерге жаќын орналасады. IgA димерлік формасы СК-пен байланысып, SIgA2 ±сынады. СК SIgA2 протеолизистік ферменттердіњ єсеріне тµзімділігін аныќтайды, ќ±рамында кµп мµлшерде єрт‰рлі лизистік ферменттер болатын с±йыќтыќтардыњ белсенділігін саќтайды. SIgA нєресте сілекейінде IgA-дан б±рын пайда болады. Сілекейде СК ќ±рамы туылу кезењінде кµп болып, IgA т‰зілуімен оныњ дењгейі тµмендейді.

IgA екі изотипі мен тек ќана IgA2 изотипіне тєн 2 аллотипі бар. SIgA-ѓа с±йыќтыќтардаѓы барлыќ инфекцияѓа ќарсы антиденелер жатады. Єсіресе нєрестелерді патогенді микроорганизмдерден пассивті ќорѓайтын уыз с‰тіндегі SIgA концентрациясы µте жоѓары болады.

IgA комплементті альтернативті жолмен белсендіреді, бактериялар мен вирустарды бейтараптайды жєне “т±саулайды” (иммобилизациялайды). SIgA нейтрализдеуші ќызметі шырыштыњ биоценозы б±зылѓанда (дисбиоздарда) бірден тµмендейді.

SIgA инфекцияѓа ќарсы тµзімділігін ќолдауда мањызды роль атќаратыны аныќталды. Секреторлыќ IgA жетіспеушілігінде созылмалы ќабыну жєне аллергиялыќ аурулар (тыныс алу жолдарыныњ аурулары ж.т.б.) дамиды.

Сарысулыќ IgA перинаталдыќ инфекцияларда, тыныс алу жєне ішек жолдарыныњ ауруларында жоѓарылайды, атаксияда, телеангиэктазияда жєне басќа иммунтапшылыќ жаѓдайларда тµмендейді.

IgE беткей жасушалыќ рецептор болып табылады жєне плазматикалыќ жасушалардан базофилдер мен мес жасушаларѓа ќарай жылжыѓанда сарысуѓа т‰седі. Осыѓан байланысты сарысудаѓы концентрациясы µте тµмен (жалпы санынан 0,003) жєне аллергиялыќ реакцияларда жоѓарылайды. IgЕ-њ 5 домені бар (ќосымша домен Fc жєне Fab фрагменттерін байланыстырады). Молекуланыњ С-±шы термот±раќсыз болып, гистамин бµлуші антиденелерді (IgG жєне IgE) ±ќсастыруда ќолданылады. Изотип жєне аллотиптері жоќ. Гистамин µндіруші жасушалардыњ Fc бµлігімен тыѓыз байланысады. Мембраналыќ IgЕ µмір с‰ру ±заќтыѓы 14 к‰н, ал сарысулыќ IgЕ – 3 к‰н. “IgЕ +Аг” комплексі мес жасушаларынан гистамин жєне басќа белсенді медиаторларды бµледі. Жедел дамитын жоѓары сезімталдыќ ќабыну реакциясы т‰зіледі. Пішен ќызбасы (сенная лихорадка), демікпе, есекжем (атопиялыќ) сияќты аллергиялыќ реакцияларда IgЕ концентрациясы сарысуда бірнеше ж‰з есе жоѓарылайды. Паразиттерге ќарсы ќорѓанысты ќамтамасыз етеді.

IgЕ антигендері преципитациялана алмайды, комплемент байланыстырушы ќасиеті жоќ.

IgD - µте аз зерттелген иммуноглобуллин, ќан сарысуындаѓы ќ±рамы тµмен (барлыќ иммуноглобуллиндерден 1). IgМ-мен ќатар жетілген В-лимфоциттердіњ негізгі мембраналыќ иммуноглобуллиндері болып есептеледі

IgD ерекшеліктері оныњ ќ±рамында болатын кµмірсулар мен пролинніњ болуымен байлынысты болады. Fc доменніњ орналасуыныњ аналогтары жоќ, б±л IgD биологиялыќ ќызметі ‰шін мањызды. Аллотиптері жоќ.

IgD организмдегі ролі жеткіліксіз зерттелген. IgD концентрациясы остеомиелитте, кейбір ж±ќпалы жєне тері ауруларында кµбейеді. IgD-мен синтезделетін плазматикалыќ жасушалар кµбінесе бадамша безінде, аденоидты ±лпаларда орналасќан. IgD жергілікті иммунтеттіњ т‰зілуінде ќатысады, вирусќа ќарсы белсенді. IgD В-лимфоциттердіњ дифференциа-лануына ќатысады, антиидиотиптік жауапты дамытады, аутоиммундыќ процесте ќатысады.

Иммуноглобуллиндердіњ аллотиптері генетикалыќ маркерлер ретінде антропологиялыќ зерттеулерде (єрт‰рлі нәсілдерде, этникалыќ топтардыњ генетиклыќ байланыстары, гендердіњ миграциясы, т.б.), антиденелердіњ филогенезінде, сот-медициналыќ экспертизаларда (єкелікті аныќтау, т.б.) ќолданылады.

Иммуноглобуллиндердіњ аллотиптері моноспецификалыќ антисарысуларды ќолдану арќылы серологиялыќ реакциялармен (пассивті гемагглютинация реакциясы – ПГАР, гемагглютинацияныњ тежелу реакциясы - ГАТР) жєне радиоиммундыќ зерттеулерде аныќталады.

Иммуноглобуллиндердіњ гендері. Жењіл (каппа жєне лямбда) жєне ауыр тізбектердіњ жиынтыѓын кодтайтын гендер адамда 3-ші хромосомада орналасќан: 2-ші (I), 21-ші (L) жєне 14-ші (Н-тізбек). Иммуноглобуллиндердіњ µзгергіш (V) жєне т±раќты (С) аймаќтары мен барлыќ полипептидті тізбектерін белгілейтін гендер бір хромосомада орналасќан. Жетілмеген В-лимфоциттерде V жєне С аймаќтардыњ гендері бір-бірінен ќуыстыќ алшаќталѓан. Иммундыќ жауап процесінде б±л гендер біріњѓай генетикалыќ материал т‰зіп жаќындасады. ¤ндірілетін иммуноглобуллиндерге тєн амин ќышќыл ќалдыќтары тізбектерініњ белгілі пішінге дейін кодталуына жауапты гендердіњ ќайта комбинациясыныњ к‰рделі процесі ж‰реді.

Антиденелердің белгілеріне қарай жіктелуі

А нтиденелер

Кластары (IgG, A, M, D, E) Антиаллотиптік Реагинді

Подкластар (Ig G_1-4, IgA_1-2) Антиидиотиптік (IgE, IgG)

Ж ұқпалы ауруларға Көп клондық Антигютациялаушы

қарсы: бактерияға қарсы, Моноклондық Преципитациялаушы

токсиндерге қарсы, Тері-сенсибилизациялаушы

вирустарға қарсы, т.б. Цитотоксикалық

Комплемент

байланыстырушы

Аутоантиденелер: Тежегіш

Гормондарға, Күшейткіш

Ферменттерге, (антидене рецепторларын

және

Рецепторларға, т.б. басқа құрылымдарын)

L жєне Н тізбектерініњ бµліктерін белгілейтін гендердіњ айырмашылыѓы ген т‰рлерініњ санымен, ќайта комбинация ерекшеліктері жєне санымен аныќталады.

Изотиптердіњ, аллотиптердіњ жєне идиотиптердіњ генетикалыќ анализі ‰ш ќорытынды жасауѓа м‰мкіндік береді:

Иммуноглобулин молекулаларын ќ±райтын полипептидтер аутосомдыќ гендердіњ т±тасќан 3 топтарымен белгіленеді. Бір тобы єрт‰рлі кластардыњ ауыр тізбегін, екіншісі – жењіл каппа тізбекті, ‰шіншісі – жењіл лямбда тізбекті белгілейді.

Єрбір ‰ш топтыњ ќ±рамында полипептидті тізбектердіњ µзгергіш (V) жєне т±раќты (С) аймаќтары гендерініњ жиынтыѓы болады.

V-гендер жиынтыѓы С-гендермен тыѓыз т±тасќан, яѓни тек бір хромосомада емес, ал тікелей жаќын орналасады. Идиотиптерді баќылайтын гендер жиынтыѓы С-гендерінен 0,4-3 см ара ќашыќтыќта бір сызыќта орналасады.