3.2.5.4. Вторичная нейропротекция

Цель – уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии, усиление трофического обеспечения, прерывание апоптоза.

Начало – спустя 3-6 часов после развития инсульта.

Продолжительность – не менее 7 дней

Актовегин – представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый путем диализа и ультрафильтрации крови телят. Препарат содержит неорганические электролиты, комплекс микро- и макроэлементов. В его состав входят около 30% различных органических веществ, таких как аминокислоты, олигопептиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, липиды, нуклеозиды и олигосахариды. Препарат обладает выраженным антигипоксическим эффектом. Магний, входящий в состав актовегина, является катализатором для нейропептидных фрагментов и ферментов. Актовегин способствует значительному увеличению обмена АТФ в клетке и активации ферментов окислительного фосфорилирования, таких как сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза. Актовегин увеличивает скорость распада продуктов анаэробного гликолиза, таких как лактат и гидроксибитурат. Препарат активирует транспорт глюкозы внутрь клетки, при этом не влияет на рецепторы инсулина и уровень глюкозы в крови. Препарат, благодаря значительной супероксиддисмутазной активности, является также и антиоксидантом. Низкий удельный вес, входящих в его состав компонентов, позволяет актовегину легко проникать через ГЭБ. Наиболее эффективным считается назначение актовегина в дозе 1000-2000 мг/сут. Препарат необходимо вводить внутривенно, желательно в виде 10-20% инфузионного раствора по 250-500 мл в сутки в течение 10-14 дней с последующим назначением пероральной таблетированной формы по 200 мг 3 раза в сутки продолжительностью в течение 15-30 дней. Необходимо помнить, что ограничениями к инфузионному введению актовегина являются отек легких, сердечная недостаточность в фазе декомпенсации, олиго- или анурия, задержка жидкости в организме.

Цитиколин – цитидина дифосфат холин или цитидина 5’-дифосфатхолин, является важным натуральным исходным веществом в синтезе фосфатидилхолина, ключевого фосфолипида клеточной мембраны. Цитиколин обычно присутствует во всех клетках. Экзогенный цитиколин легко проходит через гематоэнцефалический барьер, а его длительное применение увеличивает концентрацию фосфатидилхолина в мозге. Цитиколин препятствует повреждению фосфолипидной мембраны нервной клетки и восстанавливает мембрану нервной клетки после нейронных повреждений, ишемии или гипоксии. Он также усиливает выработку ацетилхолина и снижает скопление свободных жирных кислот в ишемизированных тканях. За счет снижения проницаемости ГЭБ, препарат обладает возможностью снижать выраженность отека мозга, способствующего вторичному повреждению мозга. Эффект нейропротекции также возможно обусловлен уменьшением выброса глутамата, что позволяет оказывать блокирующее воздействие на раннюю стадию ишемического каскада. Кроме того, особое значение имеет способность цитиколина оказывать положительное влияние на процессы пластичности мозга и восстановление нарушенных нейропсихологических функций за счет активации холинергической, дофаминергической и норадренергической систем, играя чрезвычайно важную роль на реабилитационном этапе мозгового инсульта. Мета-анализ 4 РКИ показал, что раннее назначение цитиколина в первые 24 часа с приемом препарата в последующие 6 недель заболевания увеличивает возможность полного восстановления нарушенных функций в течение 3 месяцев у больных с инсультом средней и тяжелой степени. Наибольший эффект достигнут при назначении 2000 мг/сутки [38]. Проведенный мета-анализ, целью которого явилась оценка влияния терапии на размеры очага повреждения при проведении МРТ, в зависимости от дозы цитиколина и в сравнении с плацебо (сравнение между исходным уровнем и показателями к концу 3-го месяца), подтвердил высокую эффективность цитиколина при назначении 2000 мг/сут. Так, если на фоне плацебо среднее увеличение размеров очага составило 84,7%, а при назначении цитиколина 500 мг/сут – 34%, то в дозе 2000 мг/сут – всего 1,8% [39].

Изучена эффективность и безопасность перорального применения цитиколина у 4191 больных с ишемическим инсультом [40]. Настоящее исследование, проведенное в Корее, показало, что цитиколин назначенный перорально в течение 6-12 недель, эффективен не только в дозе 2000 мг/сутки, но и в малых дозах (500-1000 мг/сут). Наиболее эффективной оказалась доза 2000-4000 мг/сут. Эффективность цитиколина была более выраженной при назначении в первые 24 часа после появления симптомов ишемического инсульта. Вместе с тем, необходимо отметить, что назначение препарата в более поздние сроки также обнаружило статистически значимую результативность. Важную роль в восстановлении функциональности пациента может принести применение цитиколина длительностью > 6 недель.

Таким образом, максимального терапевтического эффекта в остром периоде ишемического инсульта, с назначением цитиколина в первые 24 часа, в зависимости от состояния больного, можно достичь введением препарата в суточной дозе 500-1000 мг х 2 раза внутривенно струйно, медленно в течение 5 минут, либо в/в в виде капельного вливания на физрастворе со скоростью 40-60 в минуту в течение 2-х недель. В последующие 2 недели суточная доза 500-1000 мг может вводится в/м. Учитывая, что оральная форма цитиколина имеет высокую биодоступность (более 90%), препарат может также назначаться внутрь с первых суток заболевания в суточной дозе 1000-2000 мг в течение 6-12 недель.

Наиболее целесообразно в остром периоде ишемического инсульта проведение комбинированной терапии актовегином и цераксоном с использованием указанных выше доз.

Церебролизин – белковый гидролизат вытяжки из головного мозга молодых свиней, содержащий биологически активные низкомолекулярные нейропептиды. Молекулярная масса пептидов церебролизина не превышает 10 тыс. дальтон, что способствует их легкому проникновение через ГЭБ с последующим быстрым включением в метаболизм нервных клеток головного мозга, а также исключает вероятность развития анафилактических реакций. Нейропротективный эффект церебролизина обусловлен его оптимизирующим влиянием на энергетический метаболизм мозга, включающим усиление аэробного метаболизма, уменьшение потребности мозга в кислороде, уменьшение уровня лактата в нервной ткани и оптимизацию митохондриальных процессов. Церебролизин оказывает оптимизирующее действие на гомеостаз кальция, способствует стимуляции синтеза белка внутри клетки, оказывает тормозящее влияние на процессы глутамат-кальциевого каскада, препятствует образованию свободных радикалов и снижает концентрацию продуктов ПОЛ. Церебролизин при развитии острой церебральной ишемии способствует лучшей выживаемости нейронов в зоне пенумбры и препятствует развитию процессов отсроченной гибели нейронов. Препарат обладает выраженным нейротрофическим эффектом, вызывает спраутинг нейронов, формирует новые синаптические связи. Наиболее оптимальным является назначение препарата в ранние сроки заболевания – в течение первых 6 часов после появления симптомов инсульта. Раннее назначение церебролизина имеет значительные преимущества, дает более достоверный клинический эффект, улучшает исходы заболевания [41]. При ишемических инсультах средней тяжести оптимальная суточная доза составляет 10 мл, а при тяжелых инсультах – 20-60 мл. Препарат вводится внутривенно на 200,0 мл физ. раствора 1 раз в сутки в течение 3-4 недель.

Семакс – препарат, представляющий собой синтетический аналог фрагмента адренокортикотропного гормона, состоящий из коротких пептидов, содержащих 7 аминокислот АКТГ 4-10 (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro). Семакс не обладает гормональной активностью, является эндогенным регулятором функций ЦНС и оказывает нейрометаболическое, нейропротективное, антигипоксическое, антиоксидантное, а также выраженное ноотропное действие. При инсультах средней тяжести оптимальная суточная доза составляет 12 мг/сут, а при тяжелых инсультах – 18 мг/сут. Препарат вводится интраназально (средние дозы: 1% раствор по 2 капли в каждый носовой ход 4-6 раз в день 5-7 дней) [27, 42].

Реамберин – препарат янтарной кислоты (4,5% раствор), является антиоксидантом, оказывает влияние на транспорт медиаторных аминокислот, приводит к увеличению ГАМК. Реамберин усиливает активность аэробного гликолиза, препятствует yгнетению процессов окисления в цикле Кребса в условиях гипоксии, способствует увеличению содержания АТФ и креатинфосфата. Препарат является активатором антиоксидантной системы ферментов и замедляет процессы ПОЛ в зоне ишемии, оказывает мембраностабилизирующее действие. Янтарная кислота нормализует содержание гистамина и серотонина, прежде всего в мозге, не влияя существенно на АД и работу сердца, восстанавливает активность главного фермента митохондриальной цепи – цитохромоксидазы. Скорость введения реамберина при внутривенном введении составляет 4-4,5 мл/мин (не более 90 капель в минуту). Суточная доза составляет 400-800 мл. Противопоказанием для введения препарата является отек мозга. Курс 3-5 дней [43].

Цитофлавин – препарат содержит в 10 мл раствора 1000 мг янтарной кислоты, 200 мг рибоксина, 100 мг никотинамида и 20 мг рибофлавина. Рибофлавин и никотинамид усиливают фармакологическую активность янтарной кислоты. Препарат вводится, также как и реамберин, исключительно внутривенно на 200,0-400,0 мл физиологического раствора со скоростью 4-4,5 мл в минуту (не более 90 капель в минуту). Возможно очень медленное в/в струйное введение в разведении с 10,0 мл воды для инъекций. Цитофлавин назначается 1-2 раза в сутки на протяжении 10 дней [44].

Мексидол – представляет собой 5% раствор соли янтарной кислоты и эмоксипина. Относится к группе антигипоксантов и антиоксидантов с ноотропным, анксиолитическим и противосудорожным эффектом, ингибирует свободнорадикальные процессы окисления липидов, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий, улучшает синаптическую передачу. Сукцинат, являющийся составной частью мексидола, увеличивает эффективность работы дыхательной цепи. Препарат является модулятором бензодиазепинового, ГАМК- ергического и ацетилхолинового рецепторных комплексов мембран мозга, увеличивает их способность к связыванию. Мексидол оказывает стабилизирующее действие на мембраны эритроцитов и тромбоцитов, активирует мозговой метаболизм и кровоснабжение мозга, микроциркуляцию, улучшает реологию крови, подавляет агрегацию тромбоцитов. Мексидол вводят в/в 200-500 мг на 100-150 мл физ. раствора 2-4 раза в сутки в первые 10-14 дней, а затем в течение последующих 2 недель в/м по 200-250 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза, при этом, не должна превышать 1200 мг.

Карнитина хлорид снижает уровень анаэробного гликолиза, уменьшает выраженность лактат ацидоза, способствует нормализации микроциркуляции в зоне ишемии (7-15 мг/кг/сут, в/в капельно 7-10 дней).

Пирацетам противопоказан в остром периоде при тяжелых формах ишемического инсульта, сопровождающихся резким угнетением сознания и отеком мозга. Это объясняется тем, что пирацетам активирует преимущественно неспецифические системы ствола и глубинные структуры мозга. Это в свою очередь приводит к неадекватно высокому уровню энергетического метаболизма. В результате дезорганизованной инсультом гемодинамики возникает диссоциация между высокими энергетическими запросами ткани мозга и уменьшенным объемом субстратов, поддерживающих нормальный уровень метаболизма. Компенсаторные механизмы мозга вначале активизируются, а затем истощаются. При ишемических инсультах средней степени тяжести введение пирацетама в дозе 4-12 г/сут в течение 5 дней дает кратковременный эффект, а болюсное введение 12 г/сут на протяжении 15 дней лишь незначительно влияет на регресс неврологического дефицита. Препарат снижает порог судорожной готовности, противопоказан при почечной недостаточности [36, 45].