Причинно-значимые аллергены

А. пищевые: примерно 170 продуктов питания являются причинами IgE-опосредованных реакций. Более 90% случаев пищевой аллергии приходится на 8-10 основных высокоаллергенных продуктов:

• белки коровьего молока (казеины, β-лактоглобулин, а-лактальбумин) - 86%

• рыба и ракообразные моллюски - 82%

• куриное яйцо (яичный альбумин, овомукоид, овотрансферрин) - 72%

• злаковые культуры (пшеница, рожь, ячмень, овес) - 45%

• овощи и фрукты оранжевого и красного цвета - 43%

• орехи (фундук)

• бобовые (арахис, соя, белая фасоль) - 38%

• белки сои - 26%.

В странах Евросоюза сельдерей, горчица, кунжут, люпин и моллюски определены как наиболее значимые аллергены, в Японии - еще гречиха. Клинические симптомы пищевой аллергии могут проявляться в виде легких местных (оральный аллергический синдром); кожных (крапивница, АД); гастроинтестинальных или тяжелых системных реакций и анафилаксии. Эозинофильный эзофагит/гастродуоденит - в РФ малоизвестен и редко диагностируется.

Б. Доминирующая роль пищевой аллергии с возрастом уменьшается, с 3 лет начинают преобладать ингаляционные АГ:

• бытовые (клещи домашней пыли) - 38%

• эпидермальные (перхоть животных) - 35%

• пыльцевые - 32%.

Кератиноциты инициируют иммунный ответ немедленно после получения АГ-сигнала. АГ, попавшие в кожу путем прямого контакта, пероральным или ингаляционным путем, инфильтрируют эпидермис, захватываются клетками Лангерганса, которые мигрируют в ближайшие лимфоузлы, где они представляют захваченные АГ Т-лимфоцитам. При воздействии АГ кератиноциты в большом количестве начинают продуцируют тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP), индуцирующий миграцию в лимфатические узлы. Кроме этого, кератиноциты становятся источниками регуляторных цитокинов: ИЛ-1,-8, -16, ФНОа, что сближает их с клетками иммунной системы. Последние являются хемотаксическими факторами, способствуя депонированию в эпидермисе Т-клеток.

Активация Th2-лимфоцитов приводит через каскад реакций к локальному синтезу IgE-антител, которые фиксируются на высокоаффинных рецепторах к IgE на тучных клетках и клетках Лангерганса. При повторном попадании взаимодействие АГ с фиксированными на поверхности клеток Лангерганса специфическими IgE приводит к активации этих клеток, что проявляется продукцией ими провоспалительных цитокинов. Подобное же взаимодействие с тучными клетками провоцирует высвобождение из них уже имеющихся и вновь образованных БАВ, что вызывает зуд и, следовательно, экскориации (входные ворота инфекции). БАВ, проникая в эпидермис и дерму, вызывают повреждение поверхностных слоев липидов кожи и нарушение рогового слоя эпидермиса.

АГ → высокоаффинный рецептор для IgE на поверхности клеток Лангерганса и тучных клетках → Th0 → Th2→ локальная гиперпродукция IgE

↓ ↓

ИЛ-10 ИЛ-13 ИЛ-4 → увеличение числа Th2 → ИЛ-5

↓

переключение В-клеток на IgE-синтез

↓

Th1 Острое воспаление (ИЛ-4) со снижением продукции

↓ филагрина (контроль связывания кератиноцитов

ИЛ-2, ИЛ-12, ИФНγ, ФНОа и целостность кожного барьера)

↓ ↓

под дейст- Активация особого подтипа клеток иммунной системы Th17,

вием ← продуцирующих ИЛ-17 в коже (утяжеление АД)

цитокинов ИЛ-17А, ИЛ-17F ↑

↓ Колонизация кожи Staph. аureus (суперантигены) и Candida albicans.

↓

Интенсивная миграция эозинофилов (рекрутирование из сосудов: главный основной белок, нейротоксин, катионный белок – экзематозная реакция, лизофосфолипаза, миелопероксидаза) в очаг воспаления и активация тканевых макрофагов (ИЛ3, GM-GSF), вызывая отсроченную гиперсенсибилизацию;

↓

Изменяется экспрессия филагрина в коже

↓

Определяет темп хронизации аллергического воспаления (IL-6, IL-8, INFγ) и ремоделирования кожи.

Активированные Т-лимфоциты кожи больных АД могут запускать апоптоз кератиноцитов через Fas-лиганд (CD95). В норме на кератиноцитах проапоптотические маркеры - рецепторы Fas-лиганда (CD95) экспрессированы слабо. У больных АД под влиянием IFNγ экспрессия этого рецептора усиливается, и кератиноциты становятся чувствительными к апоптозу. Взаимодействие Fas-лиганда с CD95 рассматривается как главный механизм повреждения кератиноцитов Т-клетками с последующим развитием спонгиоза и акантоза - характерных клинико-морфологических признаков АД.

Основным медиатором усиления и персистирования аллергического воспаления в коже является периостин – регуляторный белок (остеобласт-специфический фактор 2), эндогенная продукция которого существенно повышается под действием Th2 цитокинов. При этом стимулируется фибробласты с образованием периостина, который взаимодействует с а-интегрином (функциональный рецептор периостина на кератиноцитах). Значительно повышаются провоспалительные цитокины, индуцирующие Th2-ответ и прогрессирование АГ-индуцированного воспаления кожи.

ИЛ-12, синтезируемый клетками Лангерганса, кератиноцитами и эозинофилами, стимулирует формирование Th2-фенотипа.

ИЛ-4 и ИЛ-10, продуцируемые Th2-лимфоцитами, а также простагландин Е2, тормозят экспрессию ИЛ-12 макрофагами и продукцию ИФНγ, подавляя тем самым образование Th1-фенотипа.

В хронической стадии АД происходит переключение иммунного ответа с типа Th2 на Th1 с выраженной экспрессией ИФНγ клетками инфильтрата, которой предшествует пик экспрессии ИЛ-12.

Предложена концепция участия в аллергическом иммунном ответе Т-регуляторных клеток, которые способны оказывать супрессивное действие на Th0/Th1 и Th2-лимфоциты и на эффекторные клетки аллергического воспаления (тучные, базофилы, эозинофилы). Кроме того, они могут влиять на В-клетки, подавляя продукцию IgE. Оказывать супрессивное действие через Т-регуляторные клетки могут также Т-клетки СD8+, дендритные клетки, ИЛ-10 -продуцирующие В-лимфоциты и натуральные киллеры.

Поверхностная липидная пленка (ПЛП) (гидролипидная мантия) - своеобразная биохимическая эмульсия на поверхности кожи, образуется в результате эмульгации потом кожного сала (смесь секрета сальных желез и продуктов эпидермального происхождения - липидов, продуцируемых кератиноцитами). Структура ПЛП определяется и основными компонентами липидного матрикса, заполняющего пространство между корнеоцитами рогового слоя эпидермиса. Более 60% липидов эпидермиса представлены фосфолипидами, одними из которых являются церамиды (регенераторные свойства кожи). Кроме того, присутствуют холестерин и его эфиры, свободные жирные кислоты, ТГ и др. липиды. Они образуют мультиламеллярные слои (липидные пласты), которые заполняют межклеточные пространства рогового слоя. Такое устройство рогового слоя обеспечивает полноценное выполнение барьерных функций, препятствует потере воды, определяет его прочность и механические свойства (сцепление - когезию, слущивание - десквамацию).

АД сопровождается снижением содержания церамидов, нарушением обмена холестерина в эпидермисе, интенсификацией трансдермальной потерей воды через роговой слой кожи. Нарушение липидного баланса (незаменимые жирные кислоты) приводит к нарушению функции кожи и, возможно, обусловливает степень выраженности гипер- и паракератоза, усугубляют энергетический дефицит и кислородное голодание эпидермиса, препятствует восстановлению основной - барьерно-защитной функции кожи  нарушение бактерицидной и антимикробной активности кожных покровов.

Важным фактором развития АД является низкий уровень естественного увлажняющего фактора (NMF). Содержание одного из его компонентов (мочевины) в роговом слое кожи при АД уменьшается до 15% от нормы, что в сочетании с несостоятельностью филаггрина приводит к увеличению проницаемости кожного барьера, повышенной трансэпидермальной потере воды.

Развитие инфекционных осложнений, имеющих бактериальную (золотистый стафилококк, энтеротоксины А и Б, эксфолиативный токсин и токсин стафилококкового шокового синдрома → выработка IgE), вирусную или грибковую (Candida ablicans) природу (пенетрация в кожу м/о, 50% которых содержат суперантигены, способные запускать аллергические реакции), является одной из особенностей АД (у 80-95% больных АД). Основные зоны колонизации: роговой слой эпидермиса, сальные и потовые железы, верхние отделы волосяных фолликулов.

Псевдоаллергический (неиммунный, атопиформный, эндогенный) вариант, 20-30% всех случаев, «экзема», процесс начинается со II стадии аллергической реакции без образования IgE-антител (IgE-независимый вариант). Дебют болезни более поздний. Охлаждение, вирусы, бактерии, инфекции, инсоляция, эмоциональный стресс и т.д. являются неспецифическими активаторами тучных клеток, приводящих к их дегрануляции и высвобождению БАВ, которые сразу вступающих в патофизиологическую фазу, т.е. воздействуют в месте локализации патологического процесса на сосудистую стенку, нервные окончания, гладкую мускулатуру, а также дающие системный эффект.

Суперактивация В-системы иммунитета и ее дисфункция в виде преимущественной секреции антител класса G с низким авидитетом, не способных давать протективный эффект. Обострению АД предшествует снижение содержания высокоавидных антител, а клинической ремиссии - их нарастание. Длительная и стойкая персистенция ЦИК, образованных низкоавидными антителами, ведет к сенсибилизации организма и дисфункции Т-хелперов.