II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннерва­ции сердца

Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

в-Адреноблокаторы – Анаприлин

Средства, усиливающие адренергические влияния

в –Адреномиметики - Изадрин

Симпатомиметики - Эфедрина гидрохлорид

Средства, ослабляющие холинергические влияния:

М-холиноблокаторы - Атропина сульфат

III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью

Препараты калия и магния; Сердечные гликозиды; Аденозин

Хинидин, новокаинамид, этмозин, этацизин и аймалин используют только в качестве противоаритмических средств. Калия хлорид назначают при всех случаях гипокалиемии, но в основном при на­рушениях сердечного ритма. Лидокаин, анаприлин, препараты сердечных гликозидов применяются при лечении сердечной недостаточности.

По применению:

А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии: блокаторы Na каналов, блокаторы К каналов, блокаторы Саканалов. В-Адреноблокаторы, Сердечные гликозиды, Аденозин; Препараты калия и магния

Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости

М-холиноблокаторы; в-адреномиметики.

89. Антиаритмические средства. Фармакодинамика, фармакокинетика, показания к применению блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамил).

Блокаторы кальциевых каналов L-типа под­разделяют на следующие группы:

дифенилалкиламины (верапамил);

бензотиазепины (дилтиазем);

дигидропиридины (нифедипин, никардипин, нимодипин, амлодипин);

дифенилпиперазины (циннаризин. флунаризин).

К числу блокаторов кальциевых каналов, обладающих выраженной противоаритмической активностью (группа IV) относятся верапамил, дилтиазем. Они эффективны также при коронарной недостаточности, а дилтиазем — и при артериальной гипертензии.

Основное действие блокаторов кальциевых каналов проявляется в угнетении входящего медленного кальциевого тока, обусловленном преимущественно блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. Последние открываются при деполяризации кле­точной мембраны.

Кальциевые каналы, регулируемые ре­цепторами, блокируются в меньшей степени. В итоге происходят угнетение про­водимости и увеличение эффективного рефрактерного периода в предсердно-желудочковом узле. Благодаря этому эффекту блокаторы кальциевых каналов препятствуют поступлению к же­лудочкам сердца стимулов чрезмерно высоких частот, что нормализует их дея­тельность. Подавляют автоматизм синусно-предсердного узла, снижая скорость диастолической деполяризации

Сни­жается сократимость миокарда и расширение коронарных сосудов.

Верапамил. Применяют при суправентрикулярных аритмиях и стенокардии..

Побочные эффекты: гипотензия, усиление сердечной недостаточ­ности, АВ блокада, тошнота, рвота, головокружение, аллерги­ческие реакции).

К блокаторам кальциевых каналов, обладающим противоаритмической актив­ностью, относится дилтиазем. Он хорошо всасывается из пищеварительно­го тракта. Действие его при энтеральном введении развивается примерно через 30 мин.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки.

90. Препараты, влияющие на эфферентную иннервацию сердца. Механизм противоаритмического действия. Влияние на автоматизм, проводимость, эффективный рефрактерный период (-блокаторы, -адреномиметики, симпатомиметики, холиномиметики, холиноблокаторы).

Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

β-Адреноблокаторы: Анаприлин и др. Средства, усиливающие адренергические влияния

Анаприлин (пропранолол, индерал). Его антиаритмическая активность в основном связана с тем, что он блокирует β-адренорецепторы и тем самым устраняет влияние на сердце адренергической иннервации, а также циркулирующего в крови адреналина. При этом подавляется активность синусного узла, а также эктопических очагов возбуждения. В очень высоких дозах анаприлин оказывает маловыраженное угнетающее действие на натриевые каналы, но практического значения это не имеет. В целом анаприлин урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердно-желудочкового узла, уменьшает автоматизм клеток сердца, угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле и снижает возбудимость. Применение анаприлина сопровождается угнетением сократимости миокарда. Работа сердца при этом понижается. Применяют анаприлин при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях.

β-Адреномиметики: Изадрин

При брадиаритмиях и нарушении проводимости, например при предсердножелудочковом блоке, могут быть эффективны вещества, стимулирующие β-адренорецепторы сердца. Уже было отмечено, что повышение тонуса адренергической иннервации облегчает проведение возбуждения по сердцу. С этой целью вводят β-адреномиметики (изадрин) или α-, β-адреномиметики (адреналина гидрохлорид), а также симпатомиметики(эфедрина гидрохлорид)

Симпатомиметики: Эфедрин Средства, ослабляющие холинергические влияния

М-холиноблокаторы: Атропин

При чрезмерно высоком тонусе блуждающего нерва может возникнуть предсердно-желудочковый блок. В случае развития синусно-предсердной или предсердно-желудочковой блокады, а также при брадиаритмиях показаны вещества, устраняющие тормозные влияния блуждающих нервов на сердце, - м-холиноблокаторы. Из них иногда применяют атропин. Более целесообразно назначение четвертичных аммониевых солей атропина и скополамина (или других м-холиноблокаторов), не проникающих в ЦНС.

В некоторых случаях, например при суправентрикулярных аритмиях, возникает необходимость повысить тонус (эффект) блуждающих нервов. Из лекарственных средств для этих целей иногда используют короткодействующий антихолинэстеразный препарат эдрофоний или вазопрессорные средства из группы α-адреномиметиков (мезатон). Как известно, эдрофоний стабилизирует эндогенный ацетилхолин и тем самым усиливает вагусные влияния. Мезатон рефлекторно тонизирует блуждающие нервы в результате повышения артери- ального давления. Эти вещества опосредованно влияют на холинорецепторы, повышая концентрацию медиатора ацетилхолина в синаптической щели и тем самым усиливая его эффект.

91. Лекарственные средства, используемые для профилактики и лечения тромбозов. Вещества, препятствующие образованию фибрина в сосудистом русле. Антикоагулянты прямого и непрямого действия. Гепарины. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики отдельных препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты.

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ­ленности действия они относятся к 2 основным группам.

1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свер­тывания непосредственно в крови)

Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин

2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факто­ров свертывания крови — протромбина и др. — в печени)

Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин — естествен­ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клет­ками. Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он ак­тивирует последний, ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свер­тывание крови. Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин.

В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Гепа­рин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо­флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах.

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происхо­дит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидролизует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобожде­нием свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.

Низкомолекулярные гепарины — фраксипарин. Они обладают выражен­ной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний не­обходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низко­молекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин.

К этой группе препаратов относится также эноксапарин.

Антагонистом гепарина и низкомолекуляр­ных гепаринов является протамина сульфат.

Гирудин, лепирудин. Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от антитромбина III.

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидро­цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва­нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат для стабили­зации крови при консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению K-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К син­тез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямо­го действия эффективны только в условиях целостного организма; in vitro они не влияют на свертываемость крови. Большим преимуществом данной группы ан­тикоагулянтов является их активность при энтеральном применении.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнете­ние функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К_г.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст­вия — варфарин. Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне име­ющейся патологии либо при передозировке препарата. Возможны нарушения функции печени, диспепсические рас­стройства, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Сле­дует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.

Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо­лии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев­матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость кро­ви, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одно­временно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря­мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

92. Вещества, разрушающие фибриновые нити до неактивных растворимых в плазме продуктов: а) фибринолитики и протеолитические ферменты, б) стимуляторы ферментативного фибринолиза, в) синтетические стимуляторы фибринолиза. Стимуляторы неферментативного фибринолиза

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Фибринолитические средства способны растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия зак­лючается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из наиболее широко применяемых фибринолитических средств явля­ется стрептокиназа. Ее продуцируют β-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитичеекую активность и стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин как в тромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептоки­наза является фибринолитиком непрямого действия.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий.

Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная¹ и аллергические реакции.

Анистреплаза — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифици­рованным профибринолизином. Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму­лируется переход профибринолизина в фибринолизин. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа — фер­мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб­ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей­ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибри­ногена, α₂-антиплазмина, ряда факторов свертывания крови.

Алтеплаза. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и по­этому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. Системную активацию профибриноли­зина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапев­тической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов.