114. Полимиксины. Спектр действия, пути введения, побочные эффекты.

Полимиксины представляют собой группу цикли­ческих полипептидов. Полимиксин М. Противомикробное действие выражено пре­имущественно в отношении грамотрицательных бактерий: синегнойной палоч­ки, семейства кишечных бактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл), а также капсульных бактерий, пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы. К поли-миксину М устойчивы патогенные кокки, протей, патогенные анаэробы, кисло­тоустойчивые микобактерии, палочка дифтерии и некоторые другие возбудители.

Механизм противомикробного действия связан с повреждающим влиянием полимиксина М на цитоплазматическую мембрану. Нарушая ее проницаемость, полимиксин М способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окру­жающую среду. Происходит лизис микроорганизмов. Бактерицидный эффект на­блюдается как в состоянии покоя, так и в процессе роста и размножения бактерий. Действует полимиксин М только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Устойчивость к полимиксину М развивается медленно, что является несом­ненным достоинством препарата.

Препарат используют при энтероколите, вызванном синегнойной палочкой, кишечной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника пе­ред операциями. Эффективен при лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему возбудителями (глав­ным образом грамотрицательными микроорганизмами, включая синегнойную палочку).

Побочные эффекты: возможны диспепсические явле­ния, связанные с некоторым раздражающим действием препарата. Иногда воз­никает суперинфекция. Аллергических реакций практически не наблюдается.

Противопоказанием к назначению полимиксина М сульфата являются забо­левания почек.

115. Химиотерапевтические средства. Сульфаниламидные препараты. Классификация, механизм действия, фармакокинетика. Спектр антимикробного действия, побочное действие. Индивидуальная характеристика препаратов.

Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

A. Непродолжительного действия (Сульфадимезин, Этазол, Сульфазин, Уросульфан)

Б. Длительного действия (Сульфапиридазин, Сульфадиметоксин)

B. Сверхдлительного действия (Сульфален)

Препараты, действующие в просвете ки­шечника (плохо всасывающиеся из желудоч­но-кишечного тракта) Фталазол

Препараты для местного применения (Сульфацил-натрий, Сульфазина серебряная соль)

Спектр действия сульфаниламидов до­вольно широк. Он включает в основном следующие возбудители инфекций:

а) бактерии — патогенные кокки (грам-положительные и грамотрицательные), ки­шечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудите­ли газовой гангрены (клостридии), возбу­дители сибирской язвы, дифтерии, ката­ральной пневмонии, инфлюэнцы;

б) хламидии — возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы;

в) актиномицеты;

г) простейшие — возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии.

Особенно активны сульфаниламиды в отношении пневмококков, менингокок­ков, гонококков, некоторых типов гемолитических стрептококков, а также воз­будителей бактериальной дизентерии.

Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с их конку­рентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой. Последняя включает­ся в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микро­организмы. В тканях человека этого не происходит, так как эти ткани утилизируют уже готовую дигидрофолиевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется изби­рательность противомикробного действия сульфаниламидов. Благодаря химичес­кому сходству с пара-аминобензойной кислотой сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнета­ют дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходи­ма для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результа­те угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов подавляются (бактериостатический эффект).

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ ДЛЯ РЕЗОРБТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ

Проходят через гематоэнцефалический барьер.

Из сульфаниламидов непродолжительного действия наиболее часто исполь­зуют сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан.

К препаратам длительного действия относятся сульфапиридазин и сульфадиметоксин.

Препаратом сверхдлительного действия является сульфален.

По противомикробной активности сульфаниламиды значительно уступают ан­тибиотикам, поэтому сфера их применения довольно ограничена. Их назначают главным образом при непереносимости антибиотиков или развитии привыкания к ним. Нередко сульфаниламиды комибинируют с некоторыми антибиотиками.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия применяют при кокковых ин­фекциях, особенно при менингококковом менингите, заболеваниях органов ды­хания, при инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей и др.

Для лечения инфекций мочевых путей (при пиелонефрите, пиелите, цистите) особенно показан уросульфан, который быстро выделяется почками, преимуще­ственно в неизмененном виде (т.е. в активной форме), при этом в моче создаются высокие его концентрации. Отрицательного влияния на функцию почек уросуль­фан практически не оказывает.

Препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеопе­рационном периоде).

При резорбтивном действии сульфаниламиды вызывают много побочных эф­фектов. При их применении могут наблюдаться диспепсические явления (тош­нота, рвота), головная боль, слабость, нарушения со стороны ЦНС, поражения системы крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинооб-разование). Возможна кристаллурия. Вероятность выпадения кристаллов в поч­ках можно уменьшить путем введения больших объемов жидкостей, особенно щелочных (так как кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфа­ниламидов и их ацетилированных производных).

Аллергические реакции относительно редки, но тем не менее они иногда воз­никают и выраженность их может быть различной. Наблюдаются кожная сыпь, лихорадка, иногда гепатит, агранулоцитоз, апластическая анемия. Наличие в анам­незе аллергических реакций на сульфаниламиды является противопоказанием к их повторному применению.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ПРОСВЕТЕ КИШЕЧНИКА

Наиболее часто используют фталазол. Противомикробное действие фталазола развивается после отщепления фталевой кислоты (от N⁴) и высвобождения аминогруппы.

Применяют фталазол при лечении кишечных инфекций — бациллярной ди­зентерии, энтероколита, колита, для профилактики кишечной инфекции в пос­леоперационном периоде.

Токсичность у препарата низкая. Применение фталазола желательно сочетать с витаминами группы В. Это целесообразно в связи с подавлением фта­лазолом роста и размножения кишечной палочки, участвующей в синтезе этих витаминов.

Для лечения кишечных инфекций используют и ряд других плохо всасываю­щихся препаратов — сульгин, фтазин.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Местно сульфаниламиды применяют для лечения и профилактики инфекций глаз. С этой целью чаще всего используют растворимый в воде сульфацил-на-трий. Он достаточно эффективен и не оказывает раздражающего действия. Его применяют для лечения и профилактики гонорейного поражения глаз у новорож­денных и взрослых, при конъюнктивите, блефарите¹, язвах роговицы и др.

Сульфаниламиды могут быть использованы при раневой инфекции (обычно путем припудривания ран). Их следует применять только после первичной обработки раны или в услови­ях «чистой» раны.

Синтезирована сульфазина серебряная соль. Препарат применяется только местно при ожоговых ранах. Высвобождающееся из препарата серебро усиливает противомикробное действие сульфазина и способствует заживлению ран. Входит в состав мази «Сульфаргин».